[發(fā)明專利]一種利用分子篩分離手性化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210443741.8
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN102942431A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設計）人: 王明剛;任莉;陳陽生;孫桂玉;劉曉霞;翟翠云
• 申請（專利權）人: 青島正大海爾制藥有限公司
• 主分類號: C07B57/00
• 分類號: C07B57/00;C07C401/00;C07D401/12
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[技術領域]

本發(fā)明屬藥物合成和有機化合物合成制備技術領域，涉及一種利用分子篩分離手性化合物的方法，特別涉及骨化三醇、阿法骨化醇、埃索美拉唑鈉的分離方法。

[背景技術]

“手性”(chirality)，即手征性，是用來表達化合物構型的不對稱性的術語。它是指化合物分子或分子中某些基團的空間排列與其對映體呈鏡象關系但又不能重疊的兩種形式。手性藥物療效好，副作用小。

手性對映體的分離方法有很多種，如色譜法、分子印跡法、毛細管電泳法等(尚翼寧，手性最新分離技術研究方法及進展綜述，2010)，但在大生產(chǎn)時均存在局限性，如耗時長、溶劑用量大、分離量小等。

骨化三醇、阿法骨化醇是維生素D類化合物中的脂溶性甾醇，是一類促進體內(nèi)鈣吸收及新骨的形成，調(diào)節(jié)骨的生長、發(fā)育及代謝過程的物質(zhì)，是維生素D3在體內(nèi)轉變而來的活性維生素D的衍生物制劑。

埃索美拉唑鈉是奧美拉唑的S-旋光異構體鈉鹽，是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關疾病的藥物。

骨化三醇、阿法骨化醇的合成可以分為三大類：一類是傳統(tǒng)的光化學開環(huán)法，該方法模擬維生素D類化合物的生物合成途徑，需特定的反應儀器操作(CN200910017262.8)；第二類是化學全合成法，是人工化學合成天然產(chǎn)物的常見方法，該反應有多條合成路線；第三類是結構修飾法，該方法是采用光敏法或熱敏法對其進行修飾。但由于三種方法中涉及立體選擇性反應，且伴有許多副產(chǎn)物生成，故都存在反應步驟多、合成總產(chǎn)率低的問題。

CN200980126581.0介紹了一種通過手性柱色譜分離埃索美拉唑的方法，但該方法不適合用于工業(yè)化大生產(chǎn)。WO94/027988及WO2007140608介紹了兩種埃索美拉唑鈉鹽的制備方法，這兩種方法的缺陷在于制備過程中使用大量溶劑，無法保證產(chǎn)品純度。

綜上所述，現(xiàn)有的手性化合物分離技術方法都存在一定的局限性，使生產(chǎn)量低，周期長，收率低，且難以高純度的產(chǎn)品。

[發(fā)明內(nèi)容]

本發(fā)明的目的在于克服骨化三醇、阿法骨化醇、埃索美拉唑鈉現(xiàn)有分離技術方法中存在的不足，本發(fā)明提供了一種利用分子篩分離手性化合物的方法，分離方法簡單且產(chǎn)品純度高，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明在合成可能出現(xiàn)異構體的反應步驟提前投入分子篩試劑。本發(fā)明涉及一種手性化合物的分離方法，特別涉及骨化三醇、阿法骨化醇、埃索美拉唑鈉的分離方法。

本發(fā)明中的分子篩試劑是指具有網(wǎng)狀結構的天然或人工合成的化學物質(zhì)。

本發(fā)明中分子篩按骨架元素組成包括硅鋁類分子篩、磷鋁類分子篩和骨架雜原子分子篩；其中骨架雜原子包括硼、鎵、鐵、鉻、鍺、鉈、鈷、錳、鋅、銅、釩、鈹。進一步的，分子篩按骨架元素組成包括硅鋁類分子篩、磷鋁類分子篩。進一步的，硅鋁類分子篩化學通式是：Mx/m[(AlO₂)x·(SiO₂)y]·zH₂O。其中M代表陽離子，m表示其價態(tài)數(shù)，z表示水合數(shù)，x和y是整數(shù)，M包括K、Na、Ca。

本發(fā)明中分子篩包括尺寸大小為0.1～100nm的孔道和空腔體系。進一步的，分子篩包括尺寸大小為0.3～10nm。

本發(fā)明方法簡單，能快速有效分離手性異構體，分離所得產(chǎn)品純度高達99.5％。本方法縮短了生產(chǎn)周期，生產(chǎn)污染小，適用于工業(yè)放大。

[具體實施方式]

實施例僅對發(fā)明內(nèi)容做進一步說明，并不限于實施例內(nèi)容。

骨化三醇手性化合物分離方法

實施例1

取分子篩沸石(分子式：4K₂O·2Na₂O·6Al₂O₃·12SiO₂·27H₂O，有效孔徑約0.3nm)置于冰醋酸中，取1α，25-(OH)₂-環(huán)合-VD₃樣品在30℃條件下攪拌溶于冰醋酸中，繼續(xù)攪拌15分鐘，密閉靜置1小時，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并濃縮，溶于無水乙醇，另將氫氧化鈉溶于甲醇后，滴加入其中，室溫攪拌1小時，待反應完全后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并以飽和氯化鈉水溶液洗至中性，干燥，過濾，濾液蒸干后溶于乙酸乙酯中，再加入正戊烷，冷至室溫后放置12小時，析出針狀結晶，濾集結晶，真空干燥得骨化三醇，純度為98％。

實施例2