[發(fā)明專利]具有抗菌活性的(20S，24R)?ocotillol型人參皂苷類衍生物、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210433920.3
• 申請日: 2012-11-05
• 公開（公告）號: CN102924556B
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 畢毅;孟慶國;徐進(jìn)宜;周志文;張恒源;彼得·約翰·劉易斯;馬聰;陳夏;楊劍;張婷婷
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺大學(xué)
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J43/00;A61K31/58;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類奧克梯隆(ocotillol)型人參皂苷衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗細(xì)菌感染疾病用途。

背景技術(shù)

人參皂苷廣泛分布于植物中，有多種生理活性，如抗癌，防治心腦血管疾病，降壓等。人參皂苷主要被分為四類：20(S)原人參二醇型，20(S)原人參三醇型，oleanane型和ocotillol型。目前，ocotillol型人參皂苷在植物中的含量少，分離產(chǎn)率低，其文獻(xiàn)報(bào)道較少。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，ocotillol型人參皂苷具有較好的抗心肌缺血作用(參見Bi Y，Tian W J，Wang L，et al.Synthesis，structural determination and protective effects on cultured anoxia/reoxygeninjurymyocardiocytes of ocotillol-type derivatives[J].Medicinal Plants Research，2011，5：2424-2429)。為了探索ocotillol型人參皂苷更廣泛的藥理活性，以豐富其臨床應(yīng)用，我們以20(S)原人參二醇為原料，通過半合成得到了以(20S，24R)-epoxydammarane-3，12，25-triol為母核的ocotillol型人參皂苷，并在此基礎(chǔ)上，對其不同位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期獲得具有多種生物活性的新藥候選化合物。

發(fā)明內(nèi)容

為尋找制備方便，具有多種生物活性的候選化合物，本發(fā)明找到了一系列新型的具有抗菌活性的ocotillol型人參皂苷衍生物，從而提供了一系列具有通式(I)結(jié)構(gòu)特性的衍生物。這些化合物都屬于新化合物，且為首次合成，其抗菌活性也屬于首次發(fā)現(xiàn)。

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是尋找新結(jié)構(gòu)類型的具有生物活性的ocotillol型化合物。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

通式(I)的化合物或其可藥用鹽：

其中：

R¹選自羥基、氧代、羥肟代、乙酰氧基、丙烯酰氧基、2，4-己二烯酰氧基、辛酰氧基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、苯甲酰氧基、鄰甲基苯甲酰氧基、間甲基苯甲酰氧基、對甲基苯甲酰氧基、鄰甲氧基苯甲酰氧基、間甲氧基苯甲酰氧基、對甲氧基苯甲酰氧基、鄰氯苯甲酰氧基、間氯苯甲酰氧基、對氯苯甲酰氧基、鄰溴苯甲酰氧基、間溴苯甲酰氧基、對溴苯甲酰氧基、鄰三氟甲基苯甲酰氧基、間三氟甲基苯甲酰氧基、對三氟甲基苯甲酰氧基、鄰硝基苯甲酰氧基、間硝基苯甲酰氧基、對硝基苯甲酰氧基、鄰氰基苯甲酰氧基、間氰基苯甲酰氧基、對氰基苯甲酰氧基、3-吡啶甲酰氧基、苯丙烯酰氧基、鄰氯苯丙烯酰氧基、鄰甲氧基苯丙烯酰氧基、對溴苯丙烯酰氧基、對甲氧基苯丙烯酰氧基、對硝基苯丙烯酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、氨基乙酰氧基、4-哌啶甲酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基、2-羥基苯甲酰氧基、β-D-葡萄吡喃糖基、β-D-葡萄吡喃糖基(1-2)-β-D-葡萄吡喃糖基。

R²選自氫、羥基、β-D-葡萄吡喃糖基、α-L-吡喃鼠李糖基(1-2)-β-D-吡喃葡糖基。

R³選自羥基、氧代、乙酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。

前述通式(I)的化合物或其可藥用鹽：其中R¹優(yōu)選代表羥基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、氨基乙酰氧基、4-哌啶甲酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基、鄰氰基苯甲酰氧基、對硝基苯丙烯酰氧基。

R²優(yōu)選代表氫。

R³優(yōu)選代表羥基、2-羧基苯甲酰氧基。

本發(fā)明的部分化合物為：

(20S，24R)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-3β，12β，25-三醇；

(20S，24R)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-3β，6α，12β，25-四醇；

(20S，24R)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25-二醇-3-酮；

(20S，24R)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-12β，25-二醇-3-酮肟；

(20S，24R)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-3β，25-二醇-12-酮；

(20S，24R)-環(huán)氧達(dá)瑪烷-25-醇-3，12-二酮；

(20S，24R)-環(huán)氧-12β，25-二羥基-(3β-O-乙酰基)-達(dá)瑪烷；