[發明專利]一種雷貝拉唑鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201210433619.2
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN102952119A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 趙俊;宗在偉;文偉河
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京慶峰財智知識產權代理事務所(普通合伙) 11417
• 代理人: 劉元霞

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，尤其涉及一種雷貝拉唑鈉的制備方法。

背景技術

雷貝拉唑，其化學名稱為：2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶]-2-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。雷貝拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后的新一代質子泵抑制劑，具有較高的pKa值，在體內快速活化，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶的活性，從而抑制胃酸的分泌。臨床上主要用于治療消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合癥等疾病。于1997年首先在日本上市，隨后分別在歐洲、美國、中國上市，劑型為腸溶片。研究表明，雷貝拉唑鈉比奧美拉唑有更強的抑制H+/K+-ATP酶活性的作用，且抑制可以恢復，對血漿泌素水平影響較少，同時具有選擇性強烈抑制幽門螺桿菌（HP）的作用。目前報導雷貝拉唑鈉制備的文獻較多，如US20100204478、US20080071089、WO2008146297、WO2010004571、WO2006024890、WO2006117802、WO2007023393等，總結其制備方法主要有如下兩種：

（1）雷貝拉唑硫醚先經次氯酸鈉、間氯過氧苯甲酸或N-氯代琥珀酰亞胺在低溫下氧化成亞砜，再通過反復調pH值和二氯甲烷萃取，濃縮去除二氯甲烷后的殘留物經重結晶后得雷貝拉唑，雷貝拉唑與氫氧化鈉的水溶液或醇溶液反應，直接凍干獲得雷貝拉唑鈉或者用二氯甲烷反復萃取、濃縮、析晶獲得雷貝拉唑鈉。US20100204478、US20080071089、WO2008146297、WO2010004571、WO2006024890、WO2006117802等公開了此種方法。此法存在如下缺點：（a）反應工藝復雜、設備投資大、生產周期長；（b）需反復濃縮，容易使得產品過氧化、分解，且濃縮物為糖漿狀，容易附在容器壁和攪拌槳上，在用其它溶劑結晶時，可能出現結晶不完全、收率低等現象；（c）廢水中含有大量的無機鹽和有機溶劑，易對環境形成污染。

（2）WO2006117802報道了一種雷貝拉唑鈉制備方法，主要步驟如下：雷貝拉唑硫醚加入水中，然后加入吡啶和氫氧化鈉，5～10℃滴加次氯酸鈉溶液反應2～4小時，反應結束后加入5％的硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，加入氯化鈉使反應體系飽和，再以二氯甲烷萃取出雷貝拉唑鈉，濃縮后的殘留物用乙酸乙酯溶解后滴加入正庚烷中析出雷貝拉唑鈉固體。此法也存在一定的問題：（a）用到具有生殖毒性的吡啶和致癌性的二氯甲烷，對人體和環境的危害較大；（b）大生產中的濃縮蒸餾時間較長，易導致雷貝拉唑鈉的分解及過氧化雜質增加，降低產品的質量，不利于工業化生產；（c）未反應的硫醚不溶于堿水，二氯甲烷萃取時會將未反應的原料一起萃取出來，在后續會與產物一起析出，導致產品的質量大打折扣。

發明內容

針對現有雷貝拉唑鈉制備工藝中存在的不足，本發明提供一種工藝簡便、易于操作、安全環保的雷貝拉唑鈉的制備方法。該方法解決了傳統工藝中存在的不足，較大的提高了雷貝拉唑鈉的收率。

本發明通過如下技術方案實現：

一種雷貝拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括：將雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質加入水中，然后在0～20℃下加入次氯酸鈉溶液攪拌反應制得。

根據本發明，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質同時加入水中；優選地，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質先后加入水中，更優選地，所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入含有鈉離子的堿性物質；還可以先將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入溶于水中的含有鈉離子的堿性物質。

根據本發明，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質的加入方式選自下述任一種：

（1）將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質同時加入水中；

（2）將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質先后加入水中；

（3）將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入含有鈉離子的堿性物質；或者

（4）先將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入溶于水中的含有鈉離子的堿性物質。

根據本發明，一種優選的實施所述制備方法的方式包括以下步驟：將雷貝拉唑硫醚加入水中，然后加入含有鈉離子的堿性物質，在0～20℃下滴加入次氯酸鈉溶液攪拌反應制得雷貝拉唑鈉。

本發明還提供一種雷貝拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：將雷貝拉唑硫醚加入水中，然后加入溶于水中的含有鈉離子的堿性物質，在0～20℃下滴加入次氯酸鈉溶液攪拌反應制得雷貝拉唑鈉。