[發明專利]一種喹唑啉類芳基脲及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210430235.5
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103102315A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 金毅;林軍;席亮;嚴勝驕;胡玲;樊娟
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88;A61K31/517;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及喹唑啉類芳基脲新化合物、合成及其抑制VEGFR-2的用途，具體地說，是含喹唑啉類芳基脲化合物作為高效靶向血管內皮生長因子受體VEGFR-2的抗腫瘤藥及其合成和用途，屬藥物領域。?

背景技術

?腫瘤是當今世界危害人體健康的重要疾病，致死率居各類疾病的第二位，近年來發病率呈上升趨勢。晚期惡性腫瘤因其轉移率高，往往治療效果不佳，近年來臨床治療方式主要以放射治療、化療及手術治療為主，只能起到緩解病痛、延長患者壽命的作用，并不能從根本上治愈腫瘤。?

癌癥晚期腫瘤細胞會發生轉移，這是癌癥致死的主要原因之一。目前認為腫瘤細胞轉移主要從以下三種形式：第一，腫瘤細胞浸入血管內壁，形成轉移灶；第二，通過淋巴循環系統，進而進入淋巴-血液循環系統形成轉移灶；第三，直接從腫瘤母體脫落，進入周邊組織。血管內皮生長因子（VEGF）及其受體血管內皮生長因子受體（VEGFR）在腫瘤在血管與淋巴管中發生增生起著重要作用。?

腫瘤的生長分為兩個時期，一是無血管的緩慢生長期，二是有血管的快速增殖期，血管的生成能夠為腫瘤的生長提供充足的養分供給，如果沒有血管的生成，原生腫瘤一般不超過1-2?mm，一旦腫瘤細胞生成血管，將發生腫瘤細胞的轉移。血管內皮生長因子（VEGF）是一類能夠促進細胞有絲分裂增殖、促進新血管的生成、增加血管通透性的物質，因而抑制腫瘤血管生成是有效治療癌癥的最具前景的方法。而VEGFR的高度表達可以促進腫瘤細胞的增殖、血管生成、黏附、侵襲和轉移，抑制腫瘤細胞的凋亡，導致腫瘤患者存活率低，預后差，療效差，腫瘤轉移可能性大，容易引起腫瘤細胞對各種細胞毒性藥物的耐藥性。?

研究表明，VEGFR-2是VEGFR的促有絲分裂、促血管生成和滲透性改變的主要中介因子。VEGFR-1主要介導細胞骨架重排引起細胞遷移和單核細胞趨化作用，而VEGFR-2則主要介導內皮細胞增殖，引起血管通透性增高，并有抗內皮細胞調亡、維持內皮細胞存活的作用。因此，普遍地認為VEGFR-2在血管生成過程中更為重要。另外，VEGFR-2幾乎只特定地在內皮細胞上表達，而且內皮細胞膜因穩定不易突變。因此，抑制VEGFR-2可專屬、有效地抑制血管生成，而且不易產生耐藥性。?

目前對VEGFR-2信號途徑的小分子抑制劑已有2個化合物上市，處于臨床期研究的有40多個化合物，尋找新型化學結構的抑制VEGFR-2-TKI的藥物先導化合物是目前世界各大制藥公司及科研院所的熱門課題，尤其以喹唑啉類化合物研究的最為深入。我們通過分子模型進行計算，設計合成了4-羥基-8-硝基-5-取代喹唑啉衍生物，通過優化取代基結構，發現具有抗腫瘤活性的小分子藥物。?

發明內容

?本發明的技術方案是提供一類具有抑制血管內皮生長因子受體信號傳導的喹唑啉類芳基脲新化合物。本發明的技術方案是提供一類喹唑啉類芳基脲化合物的制備方法及用途；?

本發明提供的一類喹唑啉類芳基脲化合物，具有如下結構I：

其中R為：C₆-C₁₀芳基，C₄-C₈雜芳基，取代的C₆-C₁₀芳基或取代C₄-C₈雜芳基；所述的C₆-C₁₀芳基或C₄-C₈雜芳基被一個或多個以下基團取代：-CN、-CF₃、-NO₂、-CO₂R₁、-C(O)NR₁R₁’、-OR₁、-SR₁或鹵素；其中，R₁和R₁’為：H、C₆-C₁₄芳基或至多全鹵代的C₁-C₁₀烷基；