[發明專利]模擬移動床色譜拆分酮洛芬對映體的方法

無效

• 申請號: 201210428419.8
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103787873A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 劉玉明;王亞輝;沈健增
• 申請（專利權）人: 江蘇漢邦科技有限公司
• 主分類號: C07C59/84
• 分類號: C07C59/84;C07C51/47;C07B57/00
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技術領域

本發明涉及一種手性藥物的拆分技術，特別是酮洛芬的模擬移動床色譜分離方法。

背景技術

酮洛芬（別稱優洛芬，酮基布洛芬，凱托洛芬，Ketoprofen）是芳基烷酸類化合物，化學名2-（3-苯甲酰基苯基）丙酸。它是一種2-芳基丙酸類非甾體抗炎藥（NSAID），具有解熱、鎮痛及消炎作用，對類風濕性關節炎、骨關節炎、關節強硬性脊椎炎及痛風等癥狀具有良好療效。市場上作為消炎類藥物的酮洛芬主要以消旋體形式出現。酮洛芬對映體是由S-酮洛芬和R-酮洛芬兩種異構體組成，且S-酮洛芬和R-酮洛芬分別具有不同的藥物活性。其中，S-酮洛芬是（R，S）-酮洛芬的活性對映體，具有較強的抗炎、鎮痛和解熱作用，S-酮洛芬的消炎鎮痛等藥效是其對映體的2倍。而R-酮洛芬對映異構體可以被用作牙膏添加劑防止牙周炎、牙齦炎等炎癥。目前國內尚無生產S-酮洛芬單一對映體藥的廠家，因此研制和開發生產S-酮洛芬藥物是相當必要的。

發明內容

本發明的目的是提供一種酮洛芬對映體模擬移動床拆分的方法，為實現上述發明目的采用的技術方案如下：一種酮洛芬對映體的模擬移動床的拆分方法，其特征在于用表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為固定相，用正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液為流動相，用模擬移動床系統從酮洛芬外消旋物中拆分出高純度的R-酮洛芬和S-酮洛芬，包括以下步驟：

（1）、將酮洛芬外消旋體溶于流動相中，濃度為：0~100g/L；

（2）、用模擬移動床拆分酮洛芬外消旋體；

（3）、濃縮、重結晶得到高純度的兩種酮洛芬對映體。

本發明具有以下技術效果：本發明采用模擬移動床系統，從酮洛芬的外消旋體中拆分出具有光學純度的酮洛芬對映體，工藝簡單，生產連續自動化，產品質量穩定，溶劑采用正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，可回收利用，無污染，實現清潔生產。

具體實施方式

1、設備及條件選擇

采用模擬移動床色譜系統，該系統包括洗脫泵、進樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統控制器及計算機組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統，酮洛芬的兩個對映體分別從提余液和提取液兩個出口中流出，每隔一定的時間樣品液和洗脫液入口，提取液和提余液出口沿流動相流動的方向切換至下一支色譜柱。

2、色譜柱填料及流動相(溶劑)選擇

以表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為手性固定相，填料粒度為1~150um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統壓力越大，最適宜的粒徑范圍是20~40um。流動相(溶劑)為正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液。

3、分離步驟

A、樣品用流動相溶解，濃度為0~100g/L，色譜系統由4~24根制備柱組成，分為4個區，色譜柱數目越多分離越好，但系統的復雜度及系統壓力越高，最適合的是8~12根，通過模擬移動床色譜系統的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使進樣口、萃取液出口及殘余液出口沿流動相的方向定期變換，使酮洛芬的兩個對映體從提取液和提余液兩個出口流出系統；

B、得到的產品溶液，經過濃縮、重結晶得到純度在95%以上的合格產品；

C、成品檢驗

流動相：正己烷:乙醇:三氟乙酸=80:20:0.01

流速：1.0?mL/min

泵：江蘇漢邦科技分析泵

色譜柱：Chiralpak?AD-H柱(4.6*250mm)

檢測器：江蘇漢邦科技紫外檢測器

檢測波長：254nm

下面結合實例進一步說明本發明：

分離實例一

1、樣品的配制：樣品用流動相溶解，制成濃度為5g/L，經0.45um有機濾膜過濾后備用；

2、模擬移動床參數的選擇：確定參數如下：進樣流速0.4mL/min，洗脫流速2.0mL/min，提取液流速1.4mL/min，提余液流速1.0mL/min，切換時間15min，溫度控制在20-30℃；

3、產品收集：待模擬移動床系統運行穩定后，分別從兩出口收集產品，減壓濃縮、重結晶后得到最終產品；

4、成品檢驗：得到的產品用流動相溶解后，用分析條件檢測兩出口產品R-酮洛芬和S-酮洛芬的純度分別為98.6%和99.1%；

每公斤固定相每天可生產R-酮洛芬和S-酮洛芬各0.32kg，流動相消耗為25L/kg，回收率為96.2%。