[發明專利]一種單磷酸阿糖腺苷的藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210426041.8
• 申請日: 2012-10-31
• 公開（公告）號: CN102895255A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 鐘正明
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61K9/19;A61K47/40;A61P31/22
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及到一種單磷酸阿糖腺苷的藥用組合物及其制備方法。

背景技術

皰疹病毒是一類有包膜的DNA病毒，能引起哺乳類、鳥類、兩棲類和魚類的感染。目前已發現的以人為自然宿主的皰疹病毒有8型，依次為單純皰疹病毒1型及2型(HSV-1，HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、人類皰疹病毒6型、7型、8型(HHV-6，HHV-7，HHV-8)。皰疹病毒在人群中的感染極為廣泛。美國流行病學調查表明，每年約有15萬人患原發性皰疹性口炎，約1.5億人曾感染HSV-1。全球約70％～90％的成人感染CMV，AIDS患者中CMV感染率高于90％。在25～30歲青年以及60歲以上老年人群中，VZV的感染率為20％以上。正常人群中HHV-6和EBV的感染率大約為50％。HIV感染者中HHV-6和EBV感染率上升至80％以上。HHV-7在成人中感染率可達90％以上。隨著器官移植、放化療患者等醫源性免疫抑制患者的增加，世界范圍內AIDS的流行以及人口老齡化，皰疹病毒作為條件感染的發病率仍將不斷增高。

阿糖腺苷為嘌呤核苷類衍生物，難溶于水，有良好的抗病毒作用，抑制病毒基因組核酸的復制，具有廣譜的抗皰疹病毒的作用。對處于復制期的單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒及巨細胞病毒均有抑制作用，對部分阿昔洛韋耐藥的病毒感染仍有效。單磷酸阿糖腺苷為阿糖腺苷的單磷酸化合物，微溶于水，其抗病毒活性不變。臨床觀察證明，單磷酸阿糖腺苷與萬乃洛韋聯合治療組在止皰、止痛、結痂時間均顯著低于對照組(P＜0.01)，后遺神經痛發生率明顯降低(P＜0.05)。單磷酸阿糖腺苷聯合萬乃洛韋治療老年帶狀皰疹起效快，有效縮短病程，降低后遺神經痛的發生率，縮短后遺神經痛持續時間，是治療老年帶狀皰疹高效安全的療法。單磷酸阿糖腺苷(Ara-A)治療皰疹性腦炎療效非常顯著，并減少神經后遺癥狀。近年來本品亦用于治療新生兒皰疹病毒的全身性和中樞神經系統感染，亦獲得良好效果。此外，也有報道用于皰疹性脊髓炎、巨細胞病毒肺炎的治療。

單磷酸阿糖腺苷目前已廣泛應用于臨床，其主要不良反應為注射部位疼痛，極少情況下，有出現神經肌肉疼痛及關節疼痛。主要為單磷酸阿糖腺苷對局部肌肉和神經刺激而引起的。

羥丙基-β-環糊精(HPCD)是β-環糊精的衍生物之一，是β-環糊精與1，2-環氧丙烷的縮合反應產物。由于其相對表面活性和溶血活性比較低且對肌肉沒有刺激性，所以它是一種理想的注射劑增溶劑和藥物賦形劑。可以提高難溶性藥物的水溶性，增加藥物穩定性，降低藥物對肌肉及血管的刺激性。

單磷酸阿糖腺苷，其化學名稱為：9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺膘呤5’-單磷酸酯一水合物，英文名稱：Vidarabine?Monophosphate，分子式：C₁₀H₁₄N₅O₇P·H₂O，分子量：365.26，結構式如下：

理化性質：單磷酸阿糖腺苷為白色或類白色結晶性粉末；無臭。在水中極微溶解，在甲醇、乙醇、乙醚中幾乎不溶。

專利申請CN1562068A公開了一種含單磷酸阿糖腺苷的水針劑及其制備方法。本發明是將單磷酸阿糖腺苷制成小容量或大容量單磷酸阿糖腺苷水針劑，其主要含有單磷酸阿糖腺苷和藥理允許的藥物輔料，產品質量穩定，有利于貯存和運輸。但上述制劑未解決單磷酸阿糖腺苷對肌肉及血管的刺激作用，同時也無法解決制劑長期放置的穩定性問題。

中國專利申請200910042356.0和201110355944.7均公開了一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法，該凍干粉針劑由單磷酸阿糖腺苷藥物溶液凍干而成，該單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配方為：單磷酸阿糖腺苷100g，甘露醇25g，磷酸氫二鈉3g，磷酸二氫鈉0.3g，乙二胺四乙酸二鈉1g，注射用水加至2000ml。該凍干粉針劑的制備方法中凍干工藝包括預凍、升華和升溫干燥三個過程。本發明的凍干粉針劑及其制備方法較現有技術中常用的水針劑在儲藏及運輸方面具有顯著的優勢。但未解決制劑對肌肉及血管的刺激作用和長期放置的穩定性問題。