[發明專利]一種復方甲氧芐啶與鹽酸多西環素納米乳制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210423256.4
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN102895245A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 胡帥;樊楠;李坤鵬
• 申請（專利權）人: 河南牧翔動物藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/65
• 分類號: A61K31/65;A61K31/505;A61K9/107;A61P31/04
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 劉建芳;楊海霞

技術領域

本發明屬于獸藥領域，涉及一種新劑型的復方抗菌藥物，具體涉及一種復方甲氧芐啶與鹽酸多西環素納米乳制劑及其制備方法。

背景技術????

抗菌藥在治療動物感染性疾病上具有起效快、生產成本低等優點，使其在獸醫臨床上有著廣泛的應用。但傳統劑型的局限性以及耐藥性的逐漸增加，使得其治療成本上升且療效下降。為此，臨床實踐中常采用聯合使用兩種或多種抗菌藥物，以達到擴大抗菌譜，增強療效，減少用藥量，降低或避免毒副作用，減少或延緩耐藥菌株產生的目的。

甲氧芐啶（TMP）屬于合成的廣譜抗菌劑，為親脂性弱堿，對多種革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均有抗菌作用。單用易產生耐藥性，其耐藥機理可能是細菌改變代謝途徑，例如產生較多的二氫葉酸合成酶，或直接利用外源性葉酸。鹽酸多西環素系半合成四環素類抗生素，為廣譜抑菌藥，高濃度具有殺菌作用，對肺炎球菌、鏈球菌、部分葡萄球菌等革蘭氏陽性菌和大腸桿菌、沙門氏菌、嗜血桿菌等革蘭氏陰性菌敏感。該藥臨床耐藥現象嚴重，常見耐藥菌為葡萄球菌等革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌。細菌產生耐藥性后，不但使療效降低，而且會造成耐藥菌株的傳播，給治療帶來困難。因此，如何通過聯合用藥和開發新劑型來解決甲氧芐啶和鹽酸多西環素以上存在的缺點，提高兩藥臨床用藥療效已經成為當前急需解決的問題。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明目的在于提供一種復方甲氧芐啶和鹽酸多西環素的納米乳新劑型，該納米乳制劑能增強甲氧芐啶和鹽酸多西環素單獨使用時的抗菌活性和擴大抗菌譜，減少細菌耐藥性，緩釋藥物，延長藥物作用時間，降低毒副作用和用藥量，提高藥物生物利用度和穩定性。

一種復方甲氧芐啶與鹽酸多西環素納米乳制劑，該納米乳制劑為水包油型，粒徑在1～100?nm之間，由下述重量百分比的原料制成：甲氧芐啶0.01～1.75%、鹽酸多西環素0.04～6.99%、表面活性劑21.8～35.7%、助表面活性劑7.94～11.9%、油3.49～4.76%，余量為蒸餾水。

具體的，所述的表面活性劑優選為吐溫-80或蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）；所述的助表面活性劑優選為乙醇或1,2-丙二醇（PG）；所述的油優選為肉豆蔻酸異丙酯（IPM）或乙酸乙酯。

所述的表面活性劑與助表面活性劑質量比以在2－3：1之間為宜。

所述復方甲氧芐啶與鹽酸多西環素納米乳制劑的制備方法，其包括以下步驟：

1）按比例分別稱取各原料；將甲氧芐啶完全溶解于助表面活性劑中，然后加入表面活性劑和油，混勻，得體系a，備用；

2）將鹽酸多西環素溶于蒸餾水，得溶液b，備用；

3）常溫下將溶液b緩慢加入到體系a中，同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的體系，即得外觀透明的納米乳制劑。

本發明藥物的組成原理及科學依據：由于甲氧芐啶難溶于水，鹽酸多西環素易溶于水，因此將鹽酸多西環素原料藥的水溶液作為水相部分，將甲氧芐啶作為油相部分。采用偽三元相圖法篩選出最佳配方制備甲氧芐啶納米乳。表面活性劑為吐溫-80或EL-40，助表面活性劑為乙醇或PG，油為IPM或乙酸乙酯。當表面活性劑和助表面活性劑質量比為2：1或3：1時，表面活性劑、助表面活性劑之和與油的質量比為9:1～7:3時形成的納米乳區最大、最穩定，載藥量最高。配方中所用的吐溫-80或EL-40毒性相對較小，不易受電解質、無機鹽類及酸堿的影響；乙醇或PG作為助表面活性劑形成的納米乳不但穩定，而且作為甲氧芐啶的溶劑，提高了甲氧芐啶在該復方納米乳中的含量；肉豆蔻酸異丙酯（IPM）與吐溫-80的HLB值接近，易形成穩定的納米乳。

利用油溶性染料蘇丹紅和水溶性染料亞甲基藍在復方甲氧芐啶與鹽酸多西環素納米乳中擴散的快慢來判斷納米乳的類型，發現亞甲基藍溶液在納米乳中有擴散，蘇丹紅溶液在納米乳中則沒有擴散，表明所制備的復方納米乳是水包油型（O/W）。

本發明復方甲氧芐啶與鹽酸多西環素納米乳外觀透明，粒徑介于1～100?nm，其粘稠度可根據需要加入任意比例的蒸餾水調整，方便臨床給藥，兩種原料藥甲氧芐啶和鹽酸多西環素的結構均未發生變化。本發明復方甲氧芐啶與鹽酸多西環素納米乳可用于治療由敏感菌引起的各類畜禽感染。本發明的制備工藝簡單，生產成本低，不需特殊設備即可規模化生產。

與現有技術相比，本發明的復方納米乳具有以下優點：

1）本發明的復方納米乳安全、高效、耐藥性低；

2）本發明的復方納米乳吸收迅速，生物利用度高；靶向釋藥，副作用低；粒徑小且均勻，透膜吸收好；