[發(fā)明專利]一種脯氨酸衍生物的制備方法

無效

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• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN103787950A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設計）人: 孫宏斌;張帆
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07D207/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及制藥領域，具體涉及脯氨酸衍生物的新合成工藝路線，該方法簡便經(jīng)濟，適合合成結(jié)構(gòu)類型新穎的消旋或光學純脯氨酸衍生物。

背景技術

脯氨酸是一種環(huán)狀的亞氨基酸，是組成蛋白質(zhì)的常見20種氨基酸中唯一的亞氨基酸。在肽鏈中有其特殊的作用，易于形成順式的肽鍵，不利于a螺旋的形成。脯氨酸及其衍生物廣泛應用于小分子催化以及藥物化學領域。目前，脯氨酸及其衍生物作為合成砌塊以廣泛應用于二肽基肽酶-4抑制劑(如Vildagliptin、Saxagliptin)以及抗HCV病毒藥物(如Telaprevir、Boceprevir)等上市藥物中。以下為新近上市的含有脯氨酸衍生物結(jié)構(gòu)的藥物：

目前合成脯氨酸衍生物的方法還比較有限，還沒有有效的、具有普遍適應性的合成路線，因此該類脯氨酸衍生物的結(jié)構(gòu)多樣性還不豐富，不能滿足藥物研發(fā)的需要。特別是在抗HCV病毒藥物Telaprevir的合成過程中該類脯氨酸衍生物的合成具有較大的挑戰(zhàn)性。

目前文獻報道的Telaprevir雙環(huán)脯氨酸衍生物的合成方法較多，參見WO2007/022459A2，WO2008090819、CN200710094607.0WO200008828A2以及一些同族專利，主要包括4種方法：第一種方法參見WO2007/022459A23氮雜雙環(huán)[3.3.0]壬烷鹽酸鹽為原料，經(jīng)氨基保護，在低溫強堿以及手性氨條件下形成N保護氨基酸，經(jīng)手性拆分，游離成叔丁酯得到光學純的雙環(huán)脯氨酸衍生物。該路線雖然只有4步，但其原料氮雜雙環(huán)[3.3.0]壬烷鹽酸鹽需4步合成獲得，且國內(nèi)供應量有限；合成中使用了零下78℃的低溫，以及昂貴易燃的叔丁基鋰；使用手性拆分的方式必然伴隨著至少一半的原料浪費，原子利用率低；生產(chǎn)過程對于設備條件要求高等缺點。

第二種方法參見WO2008090819，通過鎳配合物的方法，通過與α，β不飽和醛的Michael加成，硫酸酸性條件下水解配合物并環(huán)合，氫化還原亞胺，得到順式八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-甲酸。該路線中手性鎳配體合成需要4步反應，配體水解后無法回收，原子經(jīng)濟性差，且對環(huán)境的污染大；另一原料環(huán)戊烯醛的供應有限；使用的堿DBU的成本高；手性控制效果不好，反應收率低的不足。

第三種方法參見CN200710094607.0，以天然的蛋氨酸為原料，經(jīng)取代、N保護、氧化、消除、八羰基二鈷催化環(huán)合，得到氧代順式八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-甲酸以及一系列衍生物。該路線存在反應時間長；試劑(如八羰基二鈷)昂貴；收率差；得到的終產(chǎn)物為非光學純化合物還需要進行拆分的不足。

第四種方法參見WO200008828A2，以氮雜雙環(huán)[3.3.0]壬烷為原料經(jīng)生物催化的N氧化，氰化，水解得到相應的氨基酸。該路線不足在于生物催化使用的MAO-N5需要較復雜的轉(zhuǎn)基因技術獲得，成本高；生物催化條件苛刻；催化反應規(guī)模難以放大；獲得的氨基酸還需要額外的保護步驟才可以做進一步應用。

綜上所述，目前文獻報道的脯氨酸衍生物合成方法均存在一些問題。因此，開發(fā)一條綠色環(huán)保、操作簡便、經(jīng)濟適用、底物適應性廣、光學純度高的的合成工藝路線是實現(xiàn)脯氨酸衍生物生產(chǎn)所必須的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明擬解決的問題是克服文獻報道的合成脯氨酸衍生物(式I化合物)的一些難題，旨在開發(fā)一條綠色環(huán)保、操作簡便、經(jīng)濟適用、底物適應性廣、光學純度高的合成工藝路線。本發(fā)明提供的式I化合物或其鹽的制備方法如下式所示：

具體包括以下步驟：

(1)將式(VII)化合物：

與R³取代的芐基胺在形成酰胺的條件下制得式(VI)化合物：

(2)由式(VI)化合物在還原條件下制得式(V)化合物：

(3)將式(V)化合物催化氫解再與二碳酸二叔丁酯反應制得式(IV)化合物：

(4)由式(IV)化合物在氧化條件下制得式(III)化合物：

(5)將式(III)化合物在酸性條件下脫除保護基再加入氰化試劑，制得式(II)化合物：

(6)將式(II)化合物水解制得式(I)化合物或其鹽：