[發(fā)明專利]一種脯氨酸衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210420989.2
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN103787950A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設計）人: 孫宏斌;張帆
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07D207/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種式(I)化合物或其鹽的制備方法：

方法如下式所示：

具體包括以下步驟：

(1)將式(VII)化合物：

與R³取代的芐基胺在形成酰胺的條件下制得式(VI)化合物：

(2)由式(VI)化合物在還原條件下制得式(V)化合物：

(3)將式(V)化合物經(jīng)催化氫解再與二碳酸二叔丁酯反應制得式(IV)化合物：

(4)由式(IV)化合物在氧化條件下制得式(III)化合物：

(5)將式(III)化合物在酸性條件下脫除保護基再加入氰化試劑，制得式(II)化合物：

(6)將式(II)化合物水解制得式(I)化合物或其鹽：

其中，R¹，R²為1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、苯基、芐基以及取代芐基，R¹，R²可以相同或成環(huán)；R³為1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、苯基、芐基取代芐基以及氫；R⁴為1～6個碳的直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、苯基、芐基、取代芐基；式(I)化合物或其鹽可以是消旋體或者光學純的化合物。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物包括下列化合物：2-(二芐基氨基甲酰基)-1-環(huán)戊基甲酸甲酯、(1S，2R)-2-(二芐基氨基甲酰基)-1-環(huán)戊基甲酸甲酯或(1R，2S)-2-(二芐基氨基甲酰基)-1-環(huán)戊基甲酸甲酯。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物包括下列化合物：(2-((二芐基氨基)甲基)環(huán)戊基)甲醇、(1S，2R)-2-((二芐基氨基)甲基)環(huán)戊基)甲醇或(1R，2S)-2-((二芐基氨基)甲基)環(huán)戊基)甲醇。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物包括下列化合物：N-芐基，N-((-2-(羥基甲基)環(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、N-芐基，N-(((1R，2S)-2-(羥基甲基)環(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯或N-芐基，N-(((1S，2R)-2-(羥基甲基)環(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(III)化合物包括下列化合物：N-芐基，N-((2-甲酰基環(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、N-芐基，N-(((1R，2S)-2-甲酰基環(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯或N-芐基，N-(((1S，2R)-2-甲酰基環(huán)戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(II)化合物包括下列化合物：(3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-腈、(1S，3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-腈(1S，3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-腈或(1R，3aS，6aR)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-腈。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物包括下列化合物：(3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸酸及其相應的鹽、(1S，3aR，6aS)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸酸及其相應的鹽或(1R，3aS，6aR)-2-芐基八氫環(huán)戊并[c]吡咯-1-羧酸酸及其相應的鹽。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，形成酰胺的方法包括使用氯化亞砜、三氯化磷等制得式(VIII)化合物的酰氯，再在冰浴及堿性條件下與相應的R³基團取代的芐胺形成式(VII)化合物；或在縮合劑如DCC-DMAP、EDCI-HOBT、CDI等條件下形成式(VII)化合物；或使用如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯以及適當?shù)孽Ｂ刃纬墒?VIII)化合物的活性酯，再與R³基團取代的芐胺形成式(VII)化合物；所用的堿包括三乙胺、吡啶、N甲基嗎啉或二異丙基乙胺。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中使用的還原劑為四氫鋁鋰、二氫雙(2甲氧基乙氧基)鋁酸鈉、硼烷及取代硼烷的絡合物、硼氫化鈉或硼氫化鉀。

10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(4)中的使用的氧化劑及方法包括：碘酸及高碘酸氧化劑(如IBX試劑，Dess-martin氧化劑)、鉻酸氧化劑(collins試劑，PCC，PDC)、Swern氧化、、Coery-Kim氧化、三氧化硫吡啶絡合物體系或次氯酸鈉-Tempo氧化體系。