[發(fā)明專利]含有布洛芬和偽麻黃堿的復(fù)方緩釋膠囊

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210417697.3
• 申請(qǐng)日: 2012-10-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102920691A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙建;胡新輝;邵宇;S·J·勒施
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中美天津史克制藥有限公司;葛蘭素史克有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K31/192
• 分類號(hào): A61K31/192;A61K31/137;A61K9/52;A61P29/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種有效消除或緩解感冒癥狀的復(fù)方緩釋膠囊。更具體而言，本發(fā)明涉及一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復(fù)方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸在膠囊殼內(nèi)是分開(kāi)的，以防止布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸相互干擾。

背景技術(shù)

使用小丸制備緩釋劑型具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，包括：(1)小丸在胃腸道內(nèi)均勻分散，從而可以最大化藥物吸收、降低峰值血漿濃度的波動(dòng)并使副作用最小；(2)避免高的局部藥物濃度；(3)由于可將含有不同藥物成分的小丸置于單種劑型中，為開(kāi)發(fā)口服固體劑型提供了一定的靈活性。在2000年9月14日史克必成公司遞交的中國(guó)專利申請(qǐng)CN101288663A中，披露了一種生產(chǎn)包覆有水可膨脹聚合物的水溶性藥物緩釋小丸的水性包覆工藝，該工藝包括：

(a)在負(fù)載藥物的小球上包覆保護(hù)性聚合物封閉層；

(b)在步驟(a)的小球上包覆水可膨脹聚合物的水性分散體包衣；其中步驟(b)的水可膨脹聚合物的水性分散體是一種偽膠乳乙基纖維素分散體，其玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度為38-41℃；用于包覆所述分散體的方法利用了露點(diǎn)為9±5℃的大氣條件。

上述專利申請(qǐng)中還披露了可以用上述工藝進(jìn)行包覆的活性藥物是氯苯那敏、偽麻黃堿和右美沙芬，用作緩釋材料的水可膨脹聚合物可以是偽膠乳乙基纖維素分散體，商品名為

偽麻黃堿(PSE)是一種α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有間接或直接的擬交感神經(jīng)作用，尤其是具有強(qiáng)的上呼吸道毛細(xì)血管收縮作用，有利于改善小氣道阻塞，消除粘膜充血和腫脹。根據(jù)上述中國(guó)專利申請(qǐng)CN101288663A，申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)的含有90mg鹽酸偽麻黃堿和4mg馬來(lái)酸氯苯那敏的緩釋膠囊已在中國(guó)上市多年。

布洛芬(IBU)由于具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用而被廣泛用作非甾體抗炎藥。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制環(huán)氧酶而減少前列腺素的合成，進(jìn)而減輕局部組織的充血和腫脹，并降低周圍神經(jīng)痛覺(jué)的敏感性。由申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)的布洛芬300mg緩釋膠囊也已在中國(guó)上市多年。

本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)為開(kāi)發(fā)含有布洛芬和偽麻黃堿的復(fù)方緩釋制劑具有以下優(yōu)勢(shì)：獲得這兩種活性成分的協(xié)同效應(yīng)，從而更為有效的消除或緩解感冒癥狀。

現(xiàn)有技術(shù)中已披露了多種復(fù)方緩釋產(chǎn)品。例如，中國(guó)專利申請(qǐng)CN1451374A描述了一種布洛芬和鹽酸偽麻黃堿雙層緩釋片，其中布洛芬和鹽酸偽麻黃堿分別被制成布洛芬緩釋顆粒和鹽酸偽麻黃堿緩釋顆粒，然后將這兩種顆粒經(jīng)兩次壓片后制成雙層片。由于藥片的至少一層經(jīng)過(guò)兩次壓制，因此所得藥片可能因硬度過(guò)大而產(chǎn)生過(guò)多廢片。而且，由于藥片的一層與另一層接觸，因此活性成分無(wú)法從結(jié)合面有效釋放，從而可能影響到活性成分的釋放。

為解決該雙層片存在的問(wèn)題，中國(guó)實(shí)用新型專利CN201179204Y描述了一種布洛芬和鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊，其包括膠囊外殼和填充于膠囊外殼腔內(nèi)的鹽酸偽麻黃堿緩釋微片與布洛芬緩釋微片。該實(shí)用新型專利中所述的膠囊實(shí)質(zhì)上是一種改進(jìn)的雙層片，因?yàn)樵搶?shí)用新型專利中多次提到“膠囊雙層片”。

考慮到緩釋小丸的優(yōu)勢(shì)以及現(xiàn)有生產(chǎn)布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的生產(chǎn)工藝，本發(fā)明的發(fā)明人多年來(lái)都試圖開(kāi)發(fā)一種含有布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸的復(fù)方緩釋膠囊。但在研發(fā)的過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)復(fù)方布洛芬偽麻黃堿緩釋膠囊中偽麻黃堿的初始釋放曲線很難重復(fù)單一偽麻黃堿緩釋膠囊中偽麻黃堿的初始釋放曲線。雖然復(fù)方緩釋膠囊中偽麻黃堿的初始釋放曲線仍然符合注冊(cè)法規(guī)要求，但為了獲得更好的療效，有必要使復(fù)方緩釋膠囊中偽麻黃堿的釋放曲線和單一偽麻黃堿緩釋膠囊中偽麻黃堿的釋放曲線一致。

本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，造成上述復(fù)方緩釋膠囊中偽麻黃堿初始釋放曲線差異的根本原因是釋放過(guò)程中較小的布洛芬緩釋小丸受到較大的偽麻黃堿緩釋小丸擠壓而變形，并且由于布洛芬緩釋小丸中粘合劑的存在而變粘。變形、變粘的布洛芬小丸影響偽麻黃堿緩釋小丸功能性包衣的完整性，從而使得復(fù)方緩釋膠囊中偽麻黃堿的初始釋放偏高。近年來(lái)，發(fā)明人嘗試了多種方法以確保復(fù)方緩釋膠囊中布洛芬和偽麻黃堿的釋放曲線能分別重現(xiàn)布洛芬緩釋膠囊和偽麻黃堿緩釋膠囊中兩種成分的釋放曲線，最終作出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種含有布洛芬緩釋(SR)小丸和偽麻黃堿緩釋(SR)小丸的復(fù)方緩釋膠囊，其中布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸在膠囊殼內(nèi)是分開(kāi)的，以防止布洛芬緩釋小丸和偽麻黃堿緩釋小丸相互干擾。