[發明專利]一種制備左旋吡喹酮的中間體及左旋吡喹酮的方法

有效

• 申請號: 201210415128.5
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN102925528A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 錢明心
• 申請（專利權）人: 蘇州同力生物醫藥有限公司
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P17/12;C07D471/04
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;李艷

技術領域

本發明涉及藥物制備領域，更特別涉及一種制備左旋吡喹酮的中間體及左旋吡喹酮的方法。

背景技術

吡喹酮又名環吡喹酮，為廣譜抗寄生蟲病藥物。它抗蠕蟲譜很廣，對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對并殖吸蟲(肺吸蟲)、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蚴、姜片蟲、絳蟲等也有殺滅作用。吡喹酮的作用特點是療效高、療程短、劑量小、代謝快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療上的一項重大突破，現在已成為治療多種寄生蟲病的首選藥物。

吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德國E-merck和Bayer兩藥廠成功開發出該種藥品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范圍內廣泛應用。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家禽等的抗寄生蟲治療。在傳統的吡喹酮生產過程中需要使用一些有毒、有害的化學物質，如氰化鉀、環己亞酚氯等，而且它的工藝路線較長（參見下式），反應條件也比較苛刻。

最近，科研人員從合成吡喹酮中拆分獲得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光學異構體。并通過臨床前和初期臨床試驗發現：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效殺蟲成分，而右旋吡喹酮是無效甚至有害成分；相同劑量下，左旋吡喹酮臨床療效比吡喹酮更好。盡管世界衛生組織期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年來左旋吡喹酮化學合成收率低的工藝難題一直懸而未解。

發明內容

為克服現有技術中的上述問題，本發明提供了一種制備左旋吡喹酮的中間體及左旋吡喹酮的方法，該方法利用了腈水解酶的立體選擇性，成本較低，工藝簡單，適合工業化生產。

本發明采用的技術方案是：本發明一方面提供了一種制備左旋吡喹酮的中間體的方法，該中間體的化學式如式（4）所示，該方法包括以下步驟：（1）使式（2）化合物在腈水解酶的作用下在0-80℃發生水解反應，得到式（3）化合物與式（4）化合物的混合物；（2）從步驟（2）所得到的混合物中分離出式（4）化合物；

上述腈水解酶選自源于擬南芥的腈水解酶、源于植物的腈水解酶、源于真菌和細菌的腈水解酶。

該方法通過腈水解酶立體選擇性水解外消旋的腈中間體式（2）化合物，外消旋的腈中間體式（2）化合物在腈水解酶的作用下發生水解反應得到S-羧酸中間體式（3）化合物，從而拆分分離出式R-構型式（4）化合物-左旋吡喹酮的中間體。

其中，所用腈水解酶包括但不限于以下種類：源于擬南芥的腈水解酶，源于植物（禾本科、十字花科和芭蕉科等）的腈水解酶、源于真菌（鐮刀菌、曲霉和青霉等）和細菌（鮑曼不動、叢毛單胞菌、克雷伯氏、假單胞菌、諾卡氏菌和紅球菌等）的腈水解酶。特別要強調的是只有S構象的腈中間體能同本專利所用腈水解酶反應形成S-羧酸中間體，這樣，即可分離出左旋吡喹酮的中間體R-構型的式（4）化合物。

優選地，上述腈水解酶為源于擬南芥的腈水解酶（Arabidopsis?thalianaNIT，瑞士Lonza公司）或源于真菌的黑曲霉腈水解酶（Aspergillus?niger?K10，德國生物資源中心），或源于細菌的糞產堿桿菌腈水解酶（美國ATCC菌種庫）。

更優選地，上述水解反應中式（2）化合物與腈水解酶的質量投料比為100∶0.5～100∶3。

再優選地，水解反應的反應時間為1～48小時。

其中，式（2）化合物可以直接購買，也可以自己制備，本發明提供了一種制備式（2）化合物的方法，包括以下步驟，使式（1）化合物異喹啉與氰化鉀和環己酰氯發生反應制得式（2）化合物。

本發明另一方面還提供了一種制備左旋吡喹酮的方法，包括以下步驟：（a）根據前述制備式（4）化合物的方法制備得到式（4）化合物；（b）使步驟（a）中所得到的式（4）化合物在有機溶劑中經催化氫化反應得到式（5）化合物；（c）使步驟（b）中所得到的式（5）化合物與氯乙酰氯在有機溶劑中發生成環反應得到式（6）化合物左旋吡喹酮；