[發(fā)明專利]一種2-（2’-吡啶基）環(huán)丙甲酸衍生物的化學(xué)合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210403516.1
• 申請(qǐng)日: 2012-10-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102875452A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王淼;朱金麗;湯艷峰;孫同明;朱國(guó)華;項(xiàng)蕊;張素梅;高鵬飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D213/55
• 分類號(hào): C07D213/55;C07D213/64
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 顧伯興

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種2-（2’-吡啶基）環(huán)丙甲酸衍生物的化學(xué)合成方法。

背景技術(shù)

吡啶基環(huán)苯甲酸衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體，在酶抑制劑中有著廣泛的應(yīng)用，因此對(duì)其合成研究具有著重要現(xiàn)實(shí)意義。

世界專利（WO?2011044212）揭示了2-（2’-吡啶基）環(huán)丙甲酸的一種合成方法：以2-乙烯基吡啶與偶氮乙酸叔丁酯為原料，以四苯基卟啉鈷為催化劑，在甲苯溶液中密封加熱至80℃，反應(yīng)兩個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物加酸水解制得2-（2’-吡啶基）環(huán)丙甲酸。

其反應(yīng)式如下：

此反應(yīng)方法所使用的催化劑價(jià)格較為昂貴，操作過(guò)程較為繁瑣，且收率不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有合成方法的缺點(diǎn)，提供了一種操作簡(jiǎn)便且收率較高的吡啶基環(huán)苯甲酸及其衍生物的化學(xué)合成方法。

本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下：

所述2-(2'-吡啶基)-環(huán)丙甲酸衍生物的化學(xué)合成方法為：

（A）、將2-吡啶甲醛衍生物，溶解在有機(jī)溶劑中，隨后加入烷氧甲酰基亞甲基三苯基磷，室溫下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，之后加入水，萃取，合并有機(jī)相，干燥濃縮得3-（2’-吡啶基）-丙烯酸酯衍生物；

（B）、取上步所得的3-（2’-吡啶基）-丙烯酸酯衍生物，溶解在強(qiáng)極性非質(zhì)子溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入強(qiáng)堿和三甲基碘化亞砜，室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅，采用甲基叔丁基醚進(jìn)行萃取，干燥濃縮，得2-（2’-吡啶基）-環(huán)丙甲酸酯衍生物；

（C）、將上步所得的2-（2’-吡啶基）-環(huán)丙甲酸酯衍生物，溶解在混合溶劑中，加入堿，回流水解，水解結(jié)束后，調(diào)pH至4-5,?采用二氯甲烷進(jìn)行萃取，干燥濃縮得2-(2'-吡啶基)-環(huán)丙甲酸衍生物。

所述的化學(xué)合成方法中，所采用的烷氧甲酰基亞甲基三苯基磷為甲基烷氧甲酰基亞甲基三苯基磷或乙基烷氧甲酰基亞甲基三苯基磷；取代2-吡啶甲醛與烷氧甲酰基亞甲基三苯基磷，反應(yīng)所采用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯之一，反應(yīng)溫度為室溫；環(huán)化反應(yīng)中所采用的環(huán)化試劑為三甲基碘化亞砜，所采用的強(qiáng)極性非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種；水解反應(yīng)中所采用的溶劑為水和甲醇或水和乙醇的混合溶劑，所采用的堿為NaOH或KOH。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)收率高的優(yōu)勢(shì)。

具體實(shí)施方式：

為了加深對(duì)本發(fā)明的了解，下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，下列實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。

實(shí)施例1：

3-（5-甲基-2’-吡啶基）丙烯酸乙酯的合成：

將15.0?g5-甲基-2-吡啶甲醛和200ml二氯甲烷（DCM）加入到500ml四口瓶中，然后加入44.2?g乙氧甲酰基亞甲基三苯基磷，在溫室下攪拌均勻。使用TLC跟蹤監(jiān)測(cè)（乙酸乙酯PE：石油醚EA=2:1）以確定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物濃縮，加水溶解，用甲基叔丁基醚（MTBE）進(jìn)行萃取，萃取得到的產(chǎn)物過(guò)柱以除去雜質(zhì)，得到淡黃色3-（5-甲基-2’-吡啶基）丙烯酸乙酯，質(zhì)量為23.0?g，收率為97%。

2-（5-甲基-2’-吡啶基）環(huán)丙甲酸乙酯的合成：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將200ml二甲基亞砜（DMSO）和2.9?gNaH加入到500ml三口燒瓶中，向三口瓶中分批加入三甲基碘化亞砜，共計(jì)26.8g，攪拌溶解30min后向該三口瓶中滴加溶有16.6?g5-甲基3-（2’-吡啶基）丙烯酸乙酯的DMSO溶液，在室溫下開(kāi)始反應(yīng)。使用TLC跟蹤監(jiān)測(cè)（PE：EA=2:1）以確定反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后加水淬滅，用MTBE進(jìn)行萃取，使用蒸餾水多次洗滌MTBE相，然后進(jìn)行干燥濃縮，得到淡黃色2-（5-甲基-2’-吡啶基）環(huán)丙甲酸乙酯，質(zhì)量為15.7?g，收率為88.1%。

2-（5-甲基-2’-吡啶基）環(huán)丙甲酸的合成：