[發明專利]一種醋酸曲安奈德的合成方法

有效

• 申請號: 201210402342.7
• 申請日: 2012-10-22
• 公開（公告）號: CN102863505A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 王軼
• 申請（專利權）人: 寶雞康樂生物科技有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 西安創知專利事務所 61213
• 代理人: 譚文琰

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種醋酸曲安奈德的合成方法。

背景技術

醋酸曲安奈德是一種常見的皮膚病用藥，其作用與氫化可的松相似，抗炎強度為氫化可的松的5～20倍，且抗炎作用和抗過敏作用強、較持久，水鈉潴留作用較強。醋酸曲安奈德臨床上一般分為注射液和軟膏，適用于各種皮膚病、過敏性鼻炎、關節痛、支氣管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭傷、類風濕性關節炎等。目前，國內只有北京曙光藥業有限責任公司、浙江仙琚制藥股份有限公司、湛江向陽制藥廠和江蘇金壇市制藥廠生產醋酸曲安奈德原料藥，尚未有醋酸曲安奈德合成工藝的相關文獻報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于針對上述現有技術的不足，提供一種醋酸曲安奈德的合成方法。該方法反應條件溫和，易于控制，所用輔料毒性小、危險性小，污染小，適合工業化生產。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

步驟一、以醋酸四烯物Ⅰ為原料，在甲酸和高錳酸鉀的作用下經氧化反應得到氧化物Ⅱ；

步驟二、以步驟一中所述氧化物Ⅱ為原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亞胺的作用下經縮環反應得到縮環物Ⅲ；

步驟三、以步驟二中所述縮環物Ⅲ為原料，在氟化氫和二甲基甲酰胺的作用下進行上氟反應，得到醋酸曲安奈德粗品；

步驟四、對步驟三中所述醋酸曲安奈德粗品進行純化，得到醋酸曲安奈德。

上述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，步驟一中所述氧化反應的過程為：

101、向反應器中加入醋酸四烯物Ⅰ和反應溶劑丙酮，降溫至-3℃～6℃，然后向反應器中加入甲酸，攪拌10min～20min后向反應器中加入高錳酸鉀溶液，攪拌反應4min～8min后再向反應器中加入還原液，攪拌反應5min～15min，將反應器中的反應體系升溫至35℃～40℃后過濾，得到濾餅和濾液；所述高錳酸鉀溶液為高錳酸鉀、丙酮和水的混合溶液，其中高錳酸鉀的濃度為50g/L～70g/L，丙酮和水的體積比為1∶12～16；所述還原液為濃度為80g/L～120g/L的亞硫酸鈉水溶液；

102、將101中所述濾液減壓濃縮至無丙酮味，然后向減壓濃縮后的濾液中加水，降溫至10℃以下，靜置1h～2h析出晶體，抽濾后得到濾餅；

103、將101中所述濾餅用丙酮淋洗，然后與102中的濾餅一同干燥，得到氧化物Ⅱ。

上述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，101中所述甲酸的用量為醋酸四烯物Ⅰ的2.8～3.0倍摩爾當量，所述高錳酸鉀的用量為醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.2倍摩爾當量，所述亞硫酸鈉的用量為醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.9倍摩爾當量。

上述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，步驟二中所述縮環反應的過程為：

201、向反應器中加入氧化物Ⅱ、高氯酸和反應溶劑丙酮，在室溫條件下攪拌反應直至反應體系中氧化物Ⅱ完全消失；然后將反應體系降溫至5℃～10℃，向降溫后的反應體系中加入N-溴代丁二酰亞胺，在溫度為5℃～10℃的條件下保溫反應；待反應完全后，向反應體系中加入還原液，攪拌10min～15min后再向反應體系中加入堿液，調節反應體系pH≥9，將調節pH值后的反應體系升溫至50℃～55℃，保溫2h～3h后降溫至25℃～30℃；再向反應體系中加入醋酸調節反應體系pH值為7，將調節pH值后的反應體系減壓濃縮至無丙酮味，加水，降溫至10℃以下，靜置1h～2h析出晶體，抽濾后將固體烘干；所述還原液為濃度為80g/L～120g/L的亞硫酸鈉水溶液；

202、將201中烘干后的固體用三氯甲烷溶解，升溫至35℃～38℃后過濾，向過濾后的濾液中加入甲醇，在溫度為35℃～45℃的條件下濃縮，重復加入甲醇和濃縮過程1～3次，得到濃縮物；所述甲醇的單次用量為：每克烘干后的固體用5mL～7mL甲醇；

203、將202中所述濃縮物降溫至0℃，靜置析晶1h～2h，抽濾，用甲醇淋洗濾餅，烘干得到縮環物Ⅲ。

上述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，201中所述N-溴代丁二酰亞胺分四次加入反應體系中，相鄰兩次之間間隔20min～30min。