[發明專利]一種醋酸曲安奈德的合成方法

有效

• 申請號: 201210402342.7
• 申請日: 2012-10-22
• 公開（公告）號: CN102863505A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 王軼
• 申請（專利權）人: 寶雞康樂生物科技有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 西安創知專利事務所 61213
• 代理人: 譚文琰

1.一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

步驟一、以醋酸四烯物Ⅰ為原料，在甲酸和高錳酸鉀的作用下經氧化反應得到氧化物Ⅱ；

步驟二、以步驟一中所述氧化物Ⅱ為原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亞胺的作用下經縮環反應得到縮環物Ⅲ；

步驟三、以步驟二中所述縮環物Ⅲ為原料，在氟化氫和二甲基甲酰胺的作用下進行上氟反應，得到醋酸曲安奈德粗品；

步驟四、對步驟三中所述醋酸曲安奈德粗品進行純化，得到醋酸曲安奈德。

2.根據權利要求1所述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步驟一中所述氧化反應的過程為：

101、向反應器中加入醋酸四烯物Ⅰ和反應溶劑丙酮，降溫至-3℃～6℃，然后向反應器中加入甲酸，攪拌10min～20min后向反應器中加入高錳酸鉀溶液，攪拌反應4min～8min后再向反應器中加入還原液，攪拌反應5min～15min，將反應器中的反應體系升溫至35℃～40℃后過濾，得到濾餅和濾液；所述高錳酸鉀溶液為高錳酸鉀、丙酮和水的混合溶液，其中高錳酸鉀的濃度為50g/L～70g/L，丙酮和水的體積比為1∶12～16；所述還原液為濃度為80g/L～120g/L的亞硫酸鈉水溶液；

102、將101中所述濾液減壓濃縮至無丙酮味，然后向減壓濃縮后的濾液中加水，降溫至10℃以下，靜置1h～2h析出晶體，抽濾后得到濾餅；

103、將101中所述濾餅用丙酮淋洗，然后與102中的濾餅一同干燥，得到氧化物Ⅱ。

3.根據權利要求2所述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，101中所述甲酸的用量為醋酸四烯物Ⅰ的2.8～3.0倍摩爾當量，所述高錳酸鉀的用量為醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.2倍摩爾當量，所述亞硫酸鈉的用量為醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.9倍摩爾當量。

4.根據權利要求1所述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步驟二中所述縮環反應的過程為：

201、向反應器中加入氧化物Ⅱ、高氯酸和反應溶劑丙酮，在室溫條件下攪拌反應直至反應體系中氧化物Ⅱ完全消失；然后將反應體系降溫至5℃～10℃，向降溫后的反應體系中加入N-溴代丁二酰亞胺，在溫度為5℃～10℃的條件下保溫反應；待反應完全后，向反應體系中加入還原液，攪拌10min～15min后再向反應體系中加入堿液，調節反應體系pH≥9，將調節pH值后的反應體系升溫至50℃～55℃，保溫2h～3h后降溫至25℃～30℃；再向反應體系中加入醋酸調節反應體系pH值為7，將調節pH值后的反應體系減壓濃縮至無丙酮味，加水，降溫至10℃以下，靜置1h～2h析出晶體，抽濾后將固體烘干；所述還原液為濃度為80g/L～120g/L的亞硫酸鈉水溶液；

202、將201中烘干后的固體用三氯甲烷溶解，升溫至35℃～38℃后過濾，向過濾后的濾液中加入甲醇，在溫度為35℃～45℃的條件下濃縮，重復加入甲醇和濃縮過程1～3次，得到濃縮物；所述甲醇的單次用量為：每克烘干后的固體用5mL～7mL甲醇；

203、將202中所述濃縮物降溫至0℃，靜置析晶1h～2h，抽濾，用甲醇淋洗濾餅，烘干得到縮環物Ⅲ。

5.根據權利要求4所述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，201中所述N-溴代丁二酰亞胺分四次加入反應體系中，相鄰兩次之間間隔20min～30min。

6.根據權利要求4所述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，201中所述高氯酸的用量為氧化物Ⅱ的1.2～1.3倍摩爾當量，所述N-溴代丁二酰亞胺的用量為氧化物Ⅱ的1.8～1.9倍摩爾當量，所述亞硫酸鈉的用量為氧化物Ⅱ的1.5～2.0倍摩爾當量，所述堿液為濃度為80g/L～120g/L的氫氧化鉀溶液。

7.根據權利要求1所述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步驟三中所述上氟反應的過程為：向反應器中加入二甲基甲酰胺并通入HF氣體，尾氣用氨水吸收，降溫至-10℃以下，向反應器中加入縮環物Ⅲ，待溫度升至0℃，靜置過夜，抽濾，濾餅用水洗1h～2h，烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。

8.根據權利要求7所述的一種醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述二甲基甲酰胺的用量為縮環物Ⅲ的18～24倍摩爾當量，所述HF氣體的通氣速率為20mL/min～30mL/min。