[發(fā)明專利]具有抗結(jié)核活性的多孔骨修復(fù)材料及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210399256.5
• 申請日: 2012-10-19
• 公開（公告）號: CN102940905A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張勝民;董軍峰
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61L27/18
• 分類號: A61L27/18;A61L27/12;A61L27/54;A61L27/56
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 張安國;伍見

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，涉及一種多孔抗結(jié)核活性植入材料及其制備方法，更具體地說，涉及一種用于骨組織缺損修復(fù)的、同時具有抗結(jié)核活性的多孔骨內(nèi)植入材料及其制備方法。

背景技術(shù)

骨缺損是臨床治療常見的棘手病癥，多因為腫瘤、創(chuàng)傷、骨髓炎以及多種先天性疾病所致。骨移植是臨床上修復(fù)骨缺損最傳統(tǒng)而有效的方法。其中自體骨移植療效最為確切，但其材料來源有限；且供區(qū)手術(shù)部位存在10%的外科并發(fā)癥，如局部感染、疼痛等不適。同種異體骨移植存在著不同程度的免疫排異反應(yīng)及骨誘導性差的缺陷。因此，運用再生醫(yī)學和組織工程的基本原理，發(fā)展新型人工合成材料作為骨替代及修復(fù)材料，是骨缺損修復(fù)的發(fā)展趨勢。

?骨、關(guān)節(jié)結(jié)核是最常見的肺外結(jié)核病之一，80～91%繼發(fā)于肺結(jié)核，約占結(jié)核病人總數(shù)的13%,其中脊柱結(jié)核(Pott’s?disease)占骨關(guān)節(jié)結(jié)核的?50～75％以上，隨著近年來肺結(jié)核疫情的惡化，中國脊柱結(jié)核、耐藥脊柱結(jié)核的發(fā)病率亦逐年增高。脊柱結(jié)核如延誤治療，在后期，極易累及椎管，10%的患者因脊髓、神經(jīng)壓迫而出現(xiàn)截癱。由于手術(shù)時機選擇、病灶清除范圍界定問題、耐藥菌株的出現(xiàn)、病灶周圍藥物濃度不夠理想、病灶清除術(shù)后骨缺損重建困難、依從性差、術(shù)后不規(guī)律的化療等因素都給脊柱結(jié)核的治療帶來了極大困難，目前脊柱結(jié)核術(shù)后不愈及復(fù)發(fā)率仍高達13～26%。

目前針對骨結(jié)核后期導致的寒性膿腫及死骨形成，病灶清除后遺留的結(jié)核性骨缺損的重建處理上主要以自體骨移植或以鈦網(wǎng)、骨水泥重建，同時于局部噴撒粉劑或針劑的抗結(jié)核藥物。自體骨移植，取骨量有限，缺損填充不完全，往往少量的自體骨短期內(nèi)被吸收。單純鈦網(wǎng)重建，雖有較好的機械支撐強度，但鈦沒有骨誘導性和成骨活性，晚期容易出現(xiàn)鈦網(wǎng)的下沉和松動，后凸畸形矯正角度后期容易再丟失，同時殘存的結(jié)核桿菌極易粘附在鈦合金表面形成固定的感染源，不易被藥物所殺滅。PMMA骨水泥重建操作時有大量的熱源產(chǎn)生，極易灼傷周圍組織，特別是在胸椎結(jié)核前路手術(shù)中，極易發(fā)生危險并發(fā)癥。骨水泥單體有細胞毒性,?抑制局部巨噬細胞對細菌的吞噬和殺菌作用。文獻報道其副作用有一過性血壓下降或上升,?心率加快,?嚴重者可產(chǎn)生心跳驟停。如術(shù)中操作不當，極易因骨水泥壓迫脊髓和神經(jīng)而產(chǎn)生醫(yī)源性截癱。術(shù)中常規(guī)抗結(jié)核藥物短期內(nèi)被代謝掉，病灶局部有效藥物濃度維持時間過短；盡管術(shù)后仍口服給藥，但藥物不易到達病灶周圍，因而術(shù)后骨結(jié)核復(fù)發(fā)率極高，同時長期服用抗結(jié)核藥物，極易引起肝腎功能損害。

?因此，在脊柱結(jié)核臨床治療實踐中迫切需要研制出一種既能抗結(jié)核，又有一定機械強度和誘導骨再生能力的新型骨修復(fù)填充材料來配合鈦網(wǎng)使用。同時，具備能糾正后凸畸形維持椎體高度的良好機械性能；又具備較強抗結(jié)核特性；并具備一定骨誘導活性，能促進與骨質(zhì)的快速融合，防止后期植入物下沉和脫落的修復(fù)結(jié)核性骨缺損的新型內(nèi)固定植入物，日益成為國內(nèi)外許多學者研究臨床硬組織修復(fù)的重點和熱點之一。

骨缺損修復(fù)材料的無菌狀態(tài)是植入手術(shù)成功的前提和關(guān)鍵，賦予材料一定的抗結(jié)核及抗菌能力亦為治療上述骨關(guān)節(jié)結(jié)核所必需。臨床研究表明：若植入部位感染，則修復(fù)效果不佳，對于累及脊柱的骨關(guān)節(jié)結(jié)核，如若發(fā)生感染，其危害是不言而喻的。此外因為骨關(guān)節(jié)結(jié)核切除術(shù)不徹底，易導致舊病復(fù)發(fā)、病灶轉(zhuǎn)移，從而使得單純的植入材料用于該類治療的效果不佳。基于此因，將具有抗結(jié)核活性的藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素等）通過各種手段引入到植入材料中，使得材料在履行填充修復(fù)職能的同時，具有進一步的抑制炎癥及結(jié)核復(fù)發(fā)的功效。目前具有抗結(jié)核的植入材料在臨床研究和應(yīng)用較多的主要有以下幾種。

孫建英等制備了RFP/磷酸八鈣骨水泥(octacalcium?phosphate，OCP)藥物緩釋體系的骨修復(fù)材料。通過X射線衍射、紅外光譜、場發(fā)射掃描電鏡分析、萬能電子試驗機及紫外可見分光光度計等測試方法，研究RFP對OCP的相組成、抗壓強度的影響及其釋藥行為。結(jié)果表明：在OCP中添加適量藥物并不會影響最終產(chǎn)物的物相；對于藥物含量一定的載體，藥物釋放時間在5d?后，強度變化趨于穩(wěn)定；對于藥物含量不同的載體，藥物含量越高越容易導致載體的孔隙率增大，強度變小；藥物含量分別為60mg/g與40mg/g的載體的釋放特性都符合?Higuchi擴散釋放模型，而前者的相關(guān)性更好。

王德平等以磷酸鈣為主體的多孔微晶玻璃搭載利福平后進行體外試驗，發(fā)現(xiàn)玻璃基藥物載體能夠長期釋放高濃度藥物,可起到緩釋的效果，藥物的釋放速度與載體材料的孔隙率密切相關(guān)。