[發明專利]一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法

無效

• 申請號: 201210396129.X
• 申請日: 2012-10-17
• 公開（公告）號: CN102863372A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 趙紅巖;劉建利;王漢屏
• 申請（專利權）人: 陜西學前師范學院
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48
• 代理公司: 西安創知專利事務所 61213
• 代理人: 譚文琰

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法。

背景技術

現常用的DNA甲基轉移酶（DNMT）抑制劑是胞嘧啶類似物5-氮胞苷（5-azacytidine）和衍生物（5-aza-2-Deoxycytidine）等等，這類化合物可用于治療外遺傳突變引發的腫瘤，目前許多化合物已經分別進入了Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期臨床階段。已證實5-氮胞苷在體內，外均可以使大多數高甲基化的腫瘤相關基因去甲基化恢復表達而抑制腫瘤。

5-氮胞苷為三核苷酸磷酸化的衍生物，在DNA復制時競爭性地與DNMT結合，導致DNA合成時缺乏DNMT，使基因序列去甲基化，這一與結構相關的抑制機理，引發了不可避免的細胞毒性，形成的蛋白質-DNA的復合體可導致惡心、嘔吐、白細胞下降等多種臨床不良發應。在實驗中人們還發現，長期應用這種DNMT抑制劑，會增加小鼠基因組的不穩定性，同時此類藥物水溶性差，制成藥物處理復雜，這些都在很大程度上限制了其臨床應用。

近年來，由于5-氮胞苷等傳統抑制劑的諸多缺陷，激勵著人們不斷尋求出新型具有抑制活性的化合物。雖然已經發現了幾類新的DNA甲基轉移酶抑制劑，但它們在整體數量上還是很有限的。對大多數化合物來說，對DNA甲基轉移酶的抑制活性，并不是它們的主要活性，這就對它們作用的特異性提出了質疑。尋求具有獨特抑制活性的化合物，成為人們新的目標。

2005年，Siedlecki等利用人類DNMT1的三維立體模型和計算機輔助分子對接、評價系統，從國際癌癥研究中心數據庫的千種化合物中篩選出具有顯著抑制活性化合物2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，其結構式如下：

通過體外實驗，證實了2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸確實可降低活體細胞內胞嘧啶-酶復合體上甲基化水平；體內實驗表明2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸對白血病細胞NALM-6染色體上胞嘧啶的甲基化有明顯的抑制作用。目前，國內外對此化合物衍生物的合成研究集中于對吲哚環5位所連基團的改變，且均以5-羥基色氨酸作為起始原料，合成方法較為復雜。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于針對上述現有技術的不足，提供一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法。該方法原料便宜易得，合成路線簡單，通過向反應體系中加入催化劑中和反應過程中生成的酸，提高了反應速率；另外，通過向反應體系中加入脫水劑，大大降低了反應溫度，同時加快了反應速率。采用該方法合成的2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，產率可達80%以上。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法，其特征在于，該方法為：以色氨酸和鄰苯二甲酸酐為原料，經?；磻频没衔?-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，反應方程式如下：

上述的一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法，所述?；磻胁捎帽鳛榉磻軇?。

上述的一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法，所述?；磻猩彼岷袜彵蕉姿狒哪柋葹?∶1～1.4。

上述的一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法，所述?；磻猩彼岷袜彵蕉姿狒哪柋葹?∶1.1。

上述的一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法，所述?；磻胁捎眠拎せ蛉野纷鳛榇呋瘎?，催化劑的用量為色氨酸的0.3～1倍摩爾量；所述酰化反應中采用乙酸酐作為脫水劑，脫水劑的用量為色氨酸的1～2倍摩爾量。

上述的一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法，所述催化劑的用量為色氨酸的0.5倍摩爾量；所述脫水劑的用量為色氨酸的1.5倍摩爾量。

上述的一種DNA甲基轉移酶抑制劑的合成方法，所述酰化反應的反應溫度為50℃～60℃，反應時間為3h～5h。

本發明與現有技術相比具有以下優點：

1、本發明原料便宜易得，合成路線簡單。

2、本發明通過向反應體系中加入催化劑中和反應過程中生成的酸，提高了反應速率；另外，通過向反應體系中加入脫水劑，大大降低了反應溫度，同時加快了反應速率。

3、采用本發明的方法合成2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，產率可達80%以上。