[發明專利]原位注射聚乙二醇型水凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 201210395047.3
• 申請日: 2012-10-17
• 公開（公告）號: CN102898661A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 朱蔚璞;高利龍;李曉東;沈之荃
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08L67/02;C08G63/688;C08G63/676;C08G63/84;A61K47/34
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及原位注射水凝膠的制備領域，具體涉及一種原位注射聚乙二醇型水凝膠及其制備方法。

背景技術

實現藥物在人體病變部位的控制釋放是一種理想的治療疾病的方法。將藥物包埋或者鍵合到高分子載體上可以實現藥物的控制釋放。主要的高分子載體有高分子膠束、藥物/高分子共軛體、凝膠等（Hoffman,A.S.,Hydrogels?for?biomedical?applications.Advanced?Drug?Delivery?Reviews2002(54):p.3-12.）。20世紀50年代末期，以硅橡膠、聚(醋酸乙烯酯)（EVA)等高分子材料作為小分子藥物的載體，實現了藥物的持續平穩釋放。但這些高分子材料不可降解，藥物釋放完成后，需要通過手術的方法移除這些載體，增加了病人的痛苦。隨后，70年代發展了以聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)為代表的可降解高分子材料作為藥物載體，并發展出了促黃體生成激素釋放激素（LHRH）/PLGA微球用于治療婦女子宮內膜異位癥，已得到美國食品與藥品管理局（FDA）批準，在臨床得到應用，其一次給藥，可以維持療效近一個月左右。但這類材料同樣面對需要通過手術才可將藥物載體植入人體的問題。可注射水凝膠材料因其獨特的無需對病人進行手術治療而且可在受傷部位形成復雜形狀，并強烈的粘附在肌體組織上的優勢，在作為藥物傳遞載體和植入材料上成為過去幾十年的研究熱點。水凝膠是指親水或水溶性的高分子通過物理或化學的方法交聯成具有三維網狀結構、在吸水后仍能保持一定形狀的聚合物材料（Yu,L.and?Ding?J.D.,Injectable?hydrogels?as?unique?biomedical?materials.Chemical?Society?Reviews,2008.37(8):p.1473-1481）。近年來，有學者制備了PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物，通過溫度誘導此聚合物實現溶膠-凝膠轉變，實現了水凝膠的原位注射成型（Yu,L.,et?al.,Temperature-inducedspontaneous?sol-gel?transitions?of?poly(D,L-lactic?acid-co-glycolic?acid)-b-poly(ethylene?glycol)-b-poly(D,L-lactic?acid-co-glycolic?acid)triblock?copolymers?and?their?end-capped?derivatives?in?water.Journal?of?Polymer?Science?Part?a-Polymer?Chemistry，2007.45(6):p.1122-1133.）；但這種水凝膠是通過物理方法（如氫鍵、離子鍵、疏水相互作用）交聯得到的，力學強度低。通過化學鍵交聯得到的水凝膠通常需要交聯劑、催化劑等，如有學者利用“點擊化學”、光引發的自由基聚合等方法制備了水凝膠（Hilborn,D.A.O.a.,Poly(vinyl?alcohol)-Based?Hydrogels?Formed?by?Click?Chemistry.Macromolecules,2006.39(5):p.1709-1718.），但在制備過程中需要用到金屬催化劑、紫外光、引發劑等，這會對人體造成額外的傷害，且反應條件與人體生理條件差別較大，凝膠化反應過程中會有副產物生成，難以作為可注射凝膠使用。因此研究在人體生理條件下原位形成可注射的水凝膠體系不僅有較大的科學意義而且有實際的應用前景。

聚乙二醇（PEG）是通過美國食品與藥品管理局（FDA）認證的具有良好生物相容性的水溶性高分子，已被廣泛地應用于生物醫藥領域。商品化的聚乙二醇有各種不同的分子量，分子鏈兩端可以為不同基團，可以進行多種化學修飾，如同丙烯酸反應可使端基變為雙鍵，雙鍵可以進行自由基聚合反應；同溴丙炔反應可使端基變為炔基，端炔基可與疊氮發生“點擊反應”；同溴代異丁酰溴反應可轉變成引發原子轉移自由基聚合（ATRP）引發劑，進行“活性/可控”自由基聚合，因此被廣泛地應用于水凝膠的制備。