[發明專利]一類具有苯并含氧雜環結構的噻唑類衍生物及其制法

無效

• 申請號: 201210390278.5
• 申請日: 2012-10-15
• 公開（公告）號: CN103724340A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 朱海亮;楊雨順;楊曉燕;張飛;張雁濱;王曉亮
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類具有苯并含氧雜環結構的噻唑類衍生物及其制備方法。

背景技術

含有1，4-苯并二噁烷結構的化合物被報道具有高效，低毒，分子量較小，脂溶性好等一系列作為潛在藥物前體的優點，據文獻資料稱，含1，4-苯并二噁烷結構的羧酸類衍生物具有多種藥理作用，如抗病毒、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等。近期研究發現，1，4-苯并二噁烷-6-羧酸可能抑制多種炎癥介質和細胞因子的產生，具有抗炎和抗過敏的效應，因此1，4-苯并二噁烷-6-羧酸有一定的免疫抑制作用。

噻唑類衍生物在醫藥工業中可作為多種新型中間體，也可作為抗血吸蟲病藥的中間體，并可作為第三代青霉素的基礎原料。最近研究表明，將噻唑環引入配合物分子中可能會產生協同作用，增強配合物的脂溶性和細胞穿透力，更好的發揮其生物活性，以此類結構為核心衍生出一系列新型骨架結構，對于尋找高效低毒、高選擇性的藥物前體具有重要意義。

基于以上研究我們合成了一系列具有苯并含氧雜環結構的噻唑類衍生物，同時兼具噻唑類衍生物和苯并含氧雜環結構的優勢，并在1，4-苯并二噁烷結構的基礎上做了合理的拓展。此類化合物作為一類新穎的骨架結構，對于以此為基礎展開的系統性比較和深層次探索有著重要的先導意義，從而能夠在理論上指導合理的分子設計和從天然生物活性物質中篩選新型活性分子等先導藥物的開發工作。

發明內容

本發明的目的在于提供一類新型的具有苯并含氧雜環結構的噻唑類衍生物及其制備方法。

本發明的技術方案如下：

一類具有苯并含氧雜環結構的噻唑類衍生物，其特征是它有如下通式：

結構式中n＝2或n＝3；

R為如下基團之一：

一種制備上述具有苯并含氧雜環結構的噻唑類衍生物的方法，它包括如下步驟：

步驟1.將原兒茶醛，二溴烷烴溶于有機溶劑中，磁攪拌使混合均勻，加入催化劑，加熱攪拌反應5h(TLC檢測反應進行程度)，產物以固體析出。反應結束后，趁熱抽濾，并以少量的蒸餾水洗滌固體，干燥，重結晶；

步驟2.將步驟1中所得產物與硫代氨基脲，以有機溶劑加熱溶解，加熱攪拌反應5h(TLC檢測)。反應結束后，冷卻，產物以固體形態析出，抽濾，并以冷乙醇洗滌，重結晶；

步驟3.將步驟2中所得產物與苯環上具有取代基的溴代苯乙酮，以有機溶劑加熱溶解，加熱攪拌反應5h(TLC檢測)。反應結束后，冷卻，產物以固體形態析出，抽濾，并以冷乙醇洗滌，重結晶得到目標產物。

步驟1中所述的原兒茶醛與二溴烷烴的投料摩爾比為1∶(1-1.1)，最優投料摩爾比為1∶1.05，所述的二溴烷烴為1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷，所述的有機溶劑為乙腈或丙酮，所述有機溶劑為乙腈時，所述催化劑為氫氧化鈉固體，原兒茶醛與氫氧化鈉的投料摩爾比為1∶(1.5-2.0)，最優投料摩爾比為1∶1.8，所述有機溶劑為丙酮時，所屬催化劑為碳酸鉀固體，原兒茶醛與碳酸鉀的投料摩爾比為1∶(1.0-2.0)，最優投料摩爾比為1∶1.5，所述的反應溫度為75-85℃，最優反應溫度為80℃，所述的冷卻溫度為5℃以下，所述的重結晶條件為采用體積比為10∶1的乙醇與丙酮混合液重結晶；

步驟2中所述的第一步產物與硫代氨基脲的投料摩爾比為1∶(1-1.1)，最優投料摩爾比為1∶1.05，所述的有機溶劑為異丙醇或乙醇，所述的反應溫度為75-85℃，最優反應溫度為80℃，所述的冷卻溫度為5℃以下，所述的重結晶條件為采用體積比為10∶1的乙醇與丙酮混合液重結晶；

步驟3中所述的第二步產物與苯環上具有取代基的溴代苯乙酮的投料摩爾比為1∶(0.9-1.1)，最優投料摩爾比為1∶1，所述的有機溶劑為異丙醇或乙醇，所述的反應溫度為75-85℃，最優反應溫度為80℃，所述的冷卻溫度為5℃以下，所述的重結晶條件為采用體積比為10∶1的乙醇與丙酮混合液重結晶。

本發明的優點是：將兩個脂溶性較好的活性單元結構有效的結合，使此類骨架結構同時兼具苯并含氧雜環和噻唑類衍生物的優點，分子量較小，利于體內傳輸和透膜，殘余的亞胺也為接枝藥物動力團提供了可能。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。