[發明專利]一種阿戈美拉汀的制備方法

有效

• 申請號: 201210378968.9
• 申請日: 2012-10-09
• 公開（公告）號: CN102875408A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 蔣元森;殷清華;徐烘材;蔣慧綱
• 申請（專利權）人: 江西同和藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/02
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種新的制備阿戈美拉汀的方法。

技術背景

阿戈美拉汀，結構式如1所示，系統命名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，CAS號為：138112-76-2，由Servier公司研制，2009年在歐洲上市。阿戈美拉汀既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2c(5HT2c)受體拮抗劑。在嚴重抑郁癥、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統疾病、飛行時差引起的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中具有積極的活性。

目前合成阿戈美拉汀的專利和文獻較多，常見的合成路線有以下幾種：

路線1（歐洲發明專利公開說明書，公開號EP91400526）

1991年Andrieux等首次以結構式5的7-甲氧基-1-萘滿酮為起始原料，經Reformatsky反應、脫水、硫脫氫得7-甲氧基-1-萘基乙酸乙酯，再經水解、酸化、酰化、氨化、再脫水、雷尼鎳催化還原、最后與乙酰氯反應制得阿戈美拉汀（1）。

該路線過長，總共有7步反應，收率較低，不到30%，有多步反應不穩定，且第一步反應Reformatsky反應時需要采用劇毒的苯作溶劑，第二步反應生成劇毒硫化氫，不利于環境保護，且產物不容易純化，第4步反應使用氯化亞砜產生大量廢酸，對環境污染較大。?

路線2（中國發明專利申請公開說明書，公開號CN101041629A）

法國人Jean-Claude?Souvie等提出以結構式5的7-甲氧基-1-萘滿酮和氰乙酸為起始原料，用芳香胺和正庚酸形成的鹽作催化劑，經縮合脫水得到結構式11的（7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基）乙腈，再以鈀炭為催化劑，烯丙基化合物為脫氫試劑，在甲苯中回流，得到結構式10的7-甲氧基-1-萘乙腈，然后雷尼鎳催化加氫還原氰基，再與乙酸酐反應，得到阿戈美拉汀（1）。

?該方法中制備7-甲氧基-1-萘乙腈時，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯為脫氫試劑以及200℃以上的高溫，容易污染環境且能耗高。雷尼鎳催化加氫還原反應必須在高壓下（3Mpa）進行,對生產設備要求較高，不利于規模工業化生產；并且盡管少量，但該步反應伴隨著生成如下結構式16的耦合副產物，其性質與2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺相似，較難純化。

路線3（美國發明專利申請公開說明書，公開號US2010036162A1）

法國人Christophe?Hardouin等以結構式12的7-甲氧基-1-萘酚為原料，與三氟甲基磺酸酐反應，再與鄰苯二甲酰亞胺反應，最后鈀碳還原，硼氫化鈉水解，再與乙酰酐反應，得到阿戈美拉汀（1）。

?

該路線反應過程中引入了三氟甲基磺酸酐、鄰苯二甲酰亞胺等較大分子量的化合物參與反應，又沒有進入最終產物阿戈美拉汀，原子利用率不高，產生大量的廢物，不利于環境保護且生產成本高。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種制備阿戈美拉汀的新方法，該方法具有合成路線短，反應條件簡單，原料價廉易得，反應條件溫和，環境友好，產品收率和純度高等優點，適于大規模工業生產。

為實現上述發明目的，本發明采取下述技術方案：

一種結構式1的阿戈美拉汀的制備方法：

由結構式5的7-甲氧基萘滿酮，

在氫化鈉催化下，非質子極性溶劑中與腈甲基磷酸二甲酯反應，生成結構式4的(7-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-亞基)乙腈，

然后在芳構化試劑存在下，與有機酸反應，生成結構式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯，

其中，?R=甲基，乙基，丙基，

然后在含氨的醇類介質中，在雷尼鎳的催化下加氫還原，生成結構式2的2+（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，

最后，與乙酸酐反應，生成結構式1的阿戈美拉汀，并以固體形式分離出來。

本發明所述的阿戈拉美汀的制備方法的合成路線，如下所示

????優選的，所述非質子極性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亞砜和環丁砜中的一種或幾種，更優選為乙二醇二甲醚。

優選的，所述芳構化試劑與結構式4的化合物的摩爾比為1~10：1；更優選的所述芳構化試劑與結構式4的化合物的摩爾比為2~2.5：1。