[發(fā)明專利]氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210375632.7
• 申請日: 2012-09-29
• 公開（公告）號: CN102871952A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊凌;葛廣波;洪沫;寧靜;鄒超
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/216;A61P29/00
• 代理公司: 沈陽晨創(chuàng)科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，具體涉及氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)

非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)是全球發(fā)展最快的藥物，廣泛的用于治療關(guān)節(jié)炎，特別是骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等引起的各種炎癥疼痛。不同種類的NSAID有相同的作用機制[Curr.Opin.Rheum.1996,8:169–175]，都是通過抑制環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成炎癥反應(yīng)因子前列環(huán)素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。此類藥物較易引發(fā)胃腸道潰瘍，出血，甚至穿孔等副作用[Br?J?Pharmacol.1999?Nov,128(6):1121-32.]。

氟比洛芬是芳基丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物，是非選擇性COX抑制劑，對COX-1和COX-2均產(chǎn)生抑制作用。對于骨關(guān)節(jié)炎，風濕性關(guān)節(jié)炎均具有較好療效，同時，由于其較好的鎮(zhèn)痛作用，臨床上作為一線的手術(shù)鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用。對乙酰氨基酚與一般的非甾體抗炎藥不同，目前一般認為它通過抑制COX-3起到解熱鎮(zhèn)痛的作用[Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.2002?Oct15;99(21):13371-3.]。但是，長期或過量服用對乙酰氨基酚，在體內(nèi)代謝為毒性較大的自由基代謝產(chǎn)物N-乙酰-對位苯醌亞胺（NAPQI），造成肝損傷，甚至急性肝衰竭，嚴重限制其臨床應(yīng)用。

氟比洛芬對乙酰氨基酚酯是基于藥物協(xié)同作用機制及前藥設(shè)計理念設(shè)計開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，具有明確的藥效靶點及ADME靶點，從而產(chǎn)生協(xié)同抗炎鎮(zhèn)痛及解熱的藥理效應(yīng)。該前藥在胃腸道內(nèi)降解有限，但入血后可被肝臟酯酶快速水解釋放出兩個作用靶點不同的活性藥物分子（氟比洛芬和對乙酰氨基酚），并能發(fā)揮協(xié)同抗炎鎮(zhèn)痛作用。該前藥大大降低了兩活性分子藥物的用藥劑量和胃腸道毒副作用，安全性得以顯著提高。該全新化合物的結(jié)構(gòu)式見圖1。

然而，氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的水溶性很差，口服經(jīng)胃腸道溶出緩慢，直接給藥的口服吸收較差。固體分散技術(shù)是今年來研究的熱點，成功的用于提高難溶性藥物的溶解性，通過將親水性載體材料與難溶性藥物以分子態(tài)混合制備固體分散體，可顯著改善藥物的體外溶出情況，進而提高口服藥物的生物利用度[Drug?Discovery?Today.2007.(12):1068-1075;Eur.J.Pharm.Biopharm.50,47–60]。本課題從市場應(yīng)用實際出發(fā)，采用可操作性強的固體分散技術(shù)，解決氟比洛芬對乙酰氨基酚酯由于溶解性差引起的體內(nèi)生物利用度低的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供了一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法。

本發(fā)明提供了氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體，該固體分散體由氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料組成；氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料的重量之比為1:1~1:20，該疏水性藥物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯可高效溶出；所述載體材料為聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆188、羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂類中的一種或幾種混合物。

本法明還提供了所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，該固體分散體可采用熱熔擠出法、溶劑熔融法、溶劑法中任意一種方法制備。

本發(fā)明提供的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，所述的熱熔擠出法工藝為：將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比1:1~1：20混合均勻，置于熱熔擠出機中，設(shè)定擠出溫度為120~180℃，擠出物固化后，粉碎，過篩，即得固體分散體。

本發(fā)明提供的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，所述的溶劑熔融法工藝為：取適量載體材料，在80℃水浴中加熱使其熔融，將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯溶解于適量有機溶劑（有機溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種）中，慢慢滴加至熔融態(tài)的載體材料中，攪拌，待有機溶劑揮干后，迅速移置-20℃冰箱中冷凍2~12小時后，置于真空干燥箱中干燥，干燥物粉碎后，即得固體分散體。

本發(fā)明提供的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，所述的溶劑法工藝為：取氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比為1:1~1：20混合，加入有機溶劑（有機溶劑為無水乙醇，甲醇，二氯甲烷中的一種或多種）和少量純化水，攪拌使溶解，40~60℃水浴，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分有機溶劑后，迅速移置-20℃冰箱中冷凍2~12小時后，置于真空干燥箱中干燥，干燥物粉碎后，即得固體分散體。