[發(fā)明專利]外科整形用組織填充劑交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210372786.0
• 申請日: 2012-09-29
• 公開（公告）號: CN102863631A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳學(xué)軍;趙曉斌;鄒毅弢
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州嘉偉生物制品有限公司
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08J3/24;C08L5/08;C08L71/08;C08K5/1515;A61L27/20;A61L27/52
• 代理公司: 常州市天龍專利事務(wù)所有限公司 32105
• 代理人: 王淑勤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種外科整形用組織填充劑交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)

透明質(zhì)酸（又名玻璃酸，以下簡稱HA）或者其鈉鹽是一種天然高分子粘多糖類物質(zhì)，廣泛分布于哺乳動物的結(jié)締組織、雞冠和鏈球菌的夾膜等處，由于不具有種屬及臟器特異性，由透明質(zhì)酸制得的透明質(zhì)酸凝膠作為填充物移植或注入肌體都顯示良好的肌體相容性，起到抗皺、豐乳、充墊等作用，而且對人體無副作用，因此，廣泛用于醫(yī)療、美容。以HA或者其鈉鹽為原料制造的皮膚填充劑在美容外科整形中最受歡迎。這些用于注射的組織填充劑與膠原蛋白相似，其療效更長久，過敏反應(yīng)風險更低。但是，HA或者其鈉鹽在生物體內(nèi)易因酶如透明質(zhì)酸水解酶和自由基的作用而發(fā)生降解，因此在生物體內(nèi)的滯留時間短。為了提高HA或者其鈉鹽在體內(nèi)的滯留時間，通常采用對HA或者其鈉鹽進行交聯(lián)，使HA或者其鈉鹽高分子鏈中的羥基基團與交聯(lián)劑形成化學(xué)鍵合制得交聯(lián)HA或者其鈉鹽凝膠。為了不影響凝膠的生物相容性，交聯(lián)劑的使用濃度不宜過高。但當交聯(lián)劑用量少時，所得凝膠衍生物抵抗體內(nèi)酶解的能力低，在體內(nèi)停留的時間就比較短，停留時間大約在1～6個月左右。如果交聯(lián)劑用量過大時，在體內(nèi)的停留時間相應(yīng)延長了，但粘度較高，凝膠硬度增加，不容易通過30G乃至27G的針頭，可注射性下降。此外，交聯(lián)劑用量高，會使過量交聯(lián)劑殘留于產(chǎn)物中，且很難純化清洗。這樣，使得交聯(lián)HA或者其鈉鹽凝膠的細胞毒性較大，容易對人體產(chǎn)生副作用。而現(xiàn)有HA或者其鈉鹽的交聯(lián)反應(yīng)均是在均相的堿性水溶液中只加入交聯(lián)劑對HA或者其鈉鹽進行交聯(lián)，而且均是通過提高交聯(lián)度的方法來提高抗生物降解能力，延長皮膚填充劑在體內(nèi)停留時間。這樣，一方面會破壞交聯(lián)HA或者其鈉鹽凝膠的生物相容性，另一方面又會使凝膠產(chǎn)品的粘彈性下降，硬度增加，可注射性下降。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的是:提供一種可以有效提高抗酶解的能力，同時也能維持透明質(zhì)酸鈉本身優(yōu)異的生物相容性的外科整形用組織填充劑交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。

實現(xiàn)本發(fā)明第一個目的的技術(shù)方案是：一種外科整形用組織填充劑交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，其特征在于，它是透明質(zhì)酸鈉堿性溶液與含環(huán)氧基的長鏈烷烴及含環(huán)氧基的交聯(lián)劑，于35℃～50℃反應(yīng)2～5小時形成交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉，再經(jīng)洗滌、凝膠化、滅菌制得的，其中，透明質(zhì)酸鈉?：含環(huán)氧基的交聯(lián)劑：含環(huán)氧基的長鏈烷烴的摩爾比為10?：（4～1?）（1～4）；

所述含環(huán)氧基的長鏈烷烴的碳原子數(shù)目為6～18個；

所述含環(huán)氧基的交聯(lián)劑為1,4-丁二醇二縮水甘油醚、分子量為500～6000的聚乙二醇二縮水甘油醚、?1，2，7，8-二環(huán)氧辛烷、?1，2，3，4-二環(huán)氧丁烷中的一種；

所述透明質(zhì)酸鈉堿性溶液是由透明質(zhì)酸鈉干粉溶解于由0.2～0.5M的氫氧化鈉水溶液和二甲亞砜組成的混合溶液后形成的，其中，透明質(zhì)酸鈉的濃度為4wt%～8wt%；0.2～0.5M的氫氧化鈉水溶液與二甲亞砜的體積比為10?：(7～1)。

上述交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含化學(xué)鍵合的具有自黏附自聚集功能的疏水基團，該疏水基團的碳原子數(shù)目為6～18個。

本發(fā)明的第二個目的是:提供一種制備可以有效提高抗酶解的能力，同時也能維持透明質(zhì)酸鈉本身優(yōu)異的生物相容性的外科整形用組織填充劑交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的方法，該方法便于操作，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

實現(xiàn)本發(fā)明第二個目的的技術(shù)方案是：一種上述外科整形用組織填充劑交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法，其特征在于，具體制備步驟如下：

①將透明質(zhì)酸鈉干粉溶解于由0.2～0.5M的氫氧化鈉水溶液和二甲亞砜組成的混合溶液后獲得透明質(zhì)酸鈉堿性溶液，然后向透明質(zhì)酸鈉堿性溶液中加入含環(huán)氧基的長鏈烷烴及含環(huán)氧基的交聯(lián)劑，攪拌狀態(tài)下加熱至35℃～50℃并保溫2～5小時后，?冷卻至室溫，在攪拌下滴加丙酮生成白色粉末形成固－液混合物料，加入鹽酸將固－液混合物料的pH值調(diào)節(jié)至6.5～7.4，濾除液體后，所得固體物料用異丙醇和丙酮分別洗滌3～5次，再真空干燥至揮發(fā)物質(zhì)含量低于2ppm，所得白色干粉即為交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉粉末；