[發明專利]納米顆粒混懸液包油-油包油-油包水制備微球的方法

有效

• 申請號: 201210365210.1
• 申請日: 2012-09-26
• 公開（公告）號: CN102895193A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 袁偉恩;金拓;吳飛;洪曉蕓;張奇昕;徐建雄
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/16;A61K47/34;A61K47/38
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 胡晶

技術領域

本發明涉及制藥技術領域的微球及其制備方法，尤其涉及一種納米顆粒混懸液包油-油包油-油包水(W/O/O/S)制備微球的方法。

背景技術

制藥行業從藥物發現，到臨床的應用，最后一個環節是藥物制劑。其中有一部分藥物需要長期給藥才能治愈；還有一部分需要靶向等局部給藥。要達到這些目的，原料藥必須要制備成相應的劑型。例如需要長期給藥但在體內的半衰期短的藥物，宜制備成緩釋長效劑型；對于一些腫瘤的治療，需要一些藥物靶向于病照，例如靶向于腫瘤血管的栓塞微球制劑等。

關于微球制劑的制備方法，Meng?Shi等[Journal?ofControlled?Release，89(2003)，167-177]報道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和環孢霉素A(CyA)包封在PLGA/PLA殼-核微球里，該方法利用最常見的W/O/W復乳法來制備雙層微球，而該復乳法的油水界面是公認的蛋白殺手，容易導致水溶性的蛋白在該界面的聚集，同樣致使包封率不高，存在不完全釋放和突釋等缺陷。Morita?T.等[Journal?of?Controlled?Release，69(2000)，435-444]用聚乙二醇PEG作為蛋白微粉化的賦形劑(即表面活性劑)，然后用水包油-油包固體的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里，該文獻雖然利用新的S/O/W乳化法制備載蛋白微球，但只是改變了表面活性劑，將以前報道較多的聚乙烯醇PVA改為聚乙二醇PEG。但這種改變仍不能克服包封率低，及疏水性表面所引起的局部微囊化及炎癥的缺點。

發明內容

本發明的目的是提供一種納米顆粒混懸液包油-油包油-油包水制備微球的方法，以解決現有技術中微球制劑包封率低、疏水性表面會引起局部微囊化及炎癥的缺點。

本發明的技術方案如下：

一種納米顆粒混懸液包油-油包油-油包水制備微球的方法，包括如下步驟：

(1)將藥物或藥物和藥用輔料制備成藥物水溶液，所述藥物在藥物水溶液中的重量百分比為0.1％-90％；較優的為10％-50％，所述藥用輔料在藥物水溶液中的重量百分比為0％-20％，較優的為5％-15％；

(2)將步驟(1)制備的藥物水溶液按照重量比為1∶1-10分散在濃度為0.5％-80％(w/w)的聚合物有機溶液中形成均勻的混懸液，即油包水(W/O)乳液；較優的，聚合物有機溶液的濃度為5％-30％(w/w)，分散方式可選擇乳化、渦旋或超聲等，分散時間較佳為1-5分鐘；

(3)將步驟(2)形成的油包水(W/O)乳液加到親水油相中并乳化形成油包油-油包水(S/O/O)復乳，乳化方法可為攪拌、渦漩或超聲0.1-5分鐘；

(4)將步驟(3)形成的油包油-油包水(S/O/O)復乳加入到重量百分比濃度為1％-80％的納米顆粒混懸液中或含1％-80％(w/w)納米顆粒和0.5％-5％(w/w)表面活性劑的混懸液中乳化，形成納米顆粒混懸液包油-油包油-油包水(W/O/O/S)復乳；其中納米顆粒濃度以20％-70％(w/w)為佳；加入方式可為滴加、一次性加入、噴霧方式加入或倒入等；乳化方式可選擇乳化、渦旋或超聲等，乳化時間為0.1-5分鐘；

(5)將所述納米顆粒混懸液包油-油包油-油包水(W/O/O/S)復乳轉移到濃度為1％-10％(w/w)無機鹽溶液固化1-4h；該無機鹽可選自氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀或碳酸鈉等，轉移方式可為滴加、一次性加入、噴霧方式加入或倒入等；

(6)將步驟(5)所得樣品進行離心，收集微球，并洗滌所得微球，之后凍干，得到表面自組裝有納米顆粒的微球，通常洗滌時可采用水、乙醇或乙醇和水的混和液進行洗滌3-5次。

較佳地，所述藥物包括小分子藥物和大分子藥物，所述小分子藥物為化學藥物，可選自腫瘤化療類藥物或抗生素類藥物，其中腫瘤化療類藥物選自阿霉素、環磷酰胺、更生霉素、博萊霉素、柔紅霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀、順鉑、依托泊苷、喜樹堿及其衍生物、苯芥膽甾醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、長春堿、長春新堿、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、環磷酰胺或氟他胺及其衍生物，緩釋微球可載有上述藥物中的一種；抗生素類藥物選自環孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星、或鹽酸依匹斯汀，緩釋微球可載有上述藥物中的一種；

所述大分子藥物為生物大分子藥物；

所述藥用輔料為注射用藥用輔料，尤其是