[發(fā)明專利]雙醋瑞因治療糖尿病、糖尿病腎病的醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210364552.1
• 申請日: 2012-09-26
• 公開（公告）號: CN103655535A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉珂;郎躍武;其他發(fā)明人請求不公開姓名
• 申請（專利權(quán)）人: 山東靶點藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K31/222
• 分類號: A61K31/222;A61P3/10;A61P13/12;A61P3/08
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品的新的醫(yī)藥用途，具體涉及大黃酸衍生物，特別是雙醋瑞因作為SGLT-2抑制劑治療糖尿病的醫(yī)藥用途，還涉及雙醋瑞因治療糖尿病腎病有醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

糖尿病為代謝性疾病，特征在于與單一疾病或病癥不同的反復(fù)發(fā)作的或持久的高血糖癥(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平異常可以導(dǎo)致嚴(yán)重的長期并發(fā)癥，包括心血管疾病、慢性腎衰、視網(wǎng)膜損害、神經(jīng)損害(多種)、微血管損害和肥胖。

2型糖尿病是一種主要由于胰島素抵抗伴隨相對胰島素不足，或胰島素分泌缺陷伴有或不伴有胰島素抵抗而導(dǎo)致慢性高血糖的代謝疾病，占糖尿病總數(shù)的90％～95％。它的基本治療包括糖尿病教育、飲食控制、適度的體力鍛煉及藥物治療。傳統(tǒng)治療藥物包括磺脲類藥物、雙胍類藥物和α-葡萄糖苷酶抑制劑等，隨著新藥醫(yī)藥研發(fā)水平的不斷進(jìn)步，更新更好的治療藥物不斷出現(xiàn)。

鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運體(sodium-glucose?co-transporter?2，SGLT2)作為一個治療糖尿病的新靶點受到廣泛關(guān)注。SGLT2是一類特異性分布在腎臟近曲小管S1段的葡萄糖轉(zhuǎn)運體，其生理功能是負(fù)責(zé)約90%葡萄糖的重吸收。通過抑制SGLT2,從而減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，進(jìn)而降低血糖及其毒性是SGLT2抑制劑的作用機制。SGLT2抑制劑可以明顯增加正常動物的尿糖排除量，可以降低糖尿病病人的血糖和糖化血紅蛋白。

SGLT2作為新的抗糖尿病藥物靶點，有以下幾個優(yōu)點:(1)降糖機理與胰島素?zé)o關(guān),可用于幾乎所有的包括胰島素抵抗的糖尿病病人；(2)發(fā)生低血糖風(fēng)險低；(3)通過從尿中排除葡萄糖達(dá)到能量的負(fù)平衡；不增加糖尿病病人體重(糖尿病病人常伴有肥胖；（4)SGLT2特異性分布在腎臟，抑制SGLT2對其它組織、器官無顯著影響。

糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者的重要死亡原因。廣義的糖尿病腎臟病變包括感染性病變和血管性病變。感染性病變有腎盂腎炎和腎乳頭壞死。血管性病變分微血管和大血管病變，大血管病變包括腎動脈硬化（累及主干及分支）和腎小動脈硬化（累及人球和出球小動脈）。微血管病變是指腎小球硬化，分結(jié)節(jié)性、滲出性和彌漫性三種，三者可單獨可合并存在，上述改變中，最典型的是結(jié)節(jié)性腎小球硬化。

目前資料表明糖尿病腎病是成人慢性腎功能衰竭病因中最重要的單一因素。在美國每年進(jìn)入血液透析的患者中，約50%為糖尿病腎病。1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）均可發(fā)生糖尿病腎病，T1DM患者的糖尿病腎病的發(fā)生率較高，為30%%–40%%。在T2DM患者中約有20%%發(fā)生糖尿病腎病。

糖尿病腎病尚無特效療法。處理原則為：①嚴(yán)格控制血糖，盡可能使血糖接近正常水平，防止和延緩發(fā)生糖尿病腎病；②延緩腎功能減退的速率；③透析治療和腎移植。

雙醋瑞因，化學(xué)名：4,5-二乙酰-9,10-二氧-2-蒽羧酸，為骨關(guān)節(jié)炎IL－1的首要抑制劑，用于治療退行性關(guān)節(jié)疾病（骨關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病）。經(jīng)細(xì)胞實驗及動物實驗證實：（1）本品可誘導(dǎo)軟骨生成、具有止痛、抗炎及退熱作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）對骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進(jìn)程的作用。試驗證明：本品可顯著改善骨關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病引起的疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀。服用2-4周后開始顯效，4-6周表現(xiàn)明顯。若連續(xù)治療3個月以后停藥，療效可持續(xù)1個月（后續(xù)效應(yīng)）。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或水和物在制備治療由鈉D-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白抑制介導(dǎo)的疾病藥物中和治療糖尿病腎病中的用途,其中，X₁、X₂各自獨立地為H或乙酰，X₃為H、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、硝基、腈基。

本發(fā)明還公開了雙醋瑞因在治療糖尿病，特別是糖尿病腎病中的用途。

雙醋瑞因為骨關(guān)節(jié)炎IL－1的首要抑制劑，用于治療退行性關(guān)節(jié)疾病（骨關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病）。經(jīng)細(xì)胞實驗及動物實驗證實：（1）本品可誘導(dǎo)軟骨生成、具有止痛、抗炎及退熱作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）對骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進(jìn)程的作用。試驗證明：本品可顯著改善骨關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病引起的疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀。服用2-4周后開始顯效，4-6周表現(xiàn)明顯。若連續(xù)治療3個月以后停藥，療效可持續(xù)1個月（后續(xù)效應(yīng)）。

本發(fā)明人創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因具有SGLT2抑制劑作用，對糖尿病具有很好的治療作用，對糖尿病腎病、2型糖尿病、高血糖癥、低血糖癥、餐后高血糖癥、空腹血糖異常等疾病均有治療作用。