[發明專利]一種4-芳亞甲基-2-羥基-3-蒎酮類衍生物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210357723.8
• 申請日: 2012-09-24
• 公開（公告）號: CN102826983A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 王石發;魏柏松;楊益琴;徐徐;谷文
• 申請（專利權）人: 南京林業大學
• 主分類號: C07C49/747
• 分類號: C07C49/747;C07C49/753;C07C45/74;C07C205/45;C07C201/12;C07D307/46;A61K8/49;A61K8/40;A61K8/35;A61Q17/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 邱興天

技術領域

本發明屬于精細有機合成技術領域，涉及紫外線吸收劑化合物及其制備方法和應用，具體涉及一種4-芳亞甲基-2-羥基-3-蒎酮類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，隨著大氣臭氧層的不斷破壞，增加的紫外線輻射對人類健康產生了嚴重的影響。320~400nm的長波紫外線UVA，其能量可及皮膚真皮層，給血管壁或結合組織中的彈性纖維帶來緩慢的變化，從而引起皮膚的褐色化，皮膚彈性下降，促進皺紋的發生，另外還能促進紅斑反應甚至引發光毒性或光敏反應。280~320nm的中波長紫外線UVB能引起皮膚產生紅斑或水皰，促進黑色素形成，使皮膚產生色素沉著，致使褐斑的形成。對于敏感性皮膚在日光下連續經過UVA和UVB的輻射還能損傷DNA，使免疫力下降，甚至誘發皮膚癌。因此紫外線吸收劑的研究也受到廣泛關注。

可用于化妝品的紫外線吸收劑有60多種，我國2007年《化妝品衛生規范》中規定，化妝品組中可用的化學防曬劑包括樟腦類、桂皮酸酯類、水楊酸類、苯甲酸類、苯酮類、三嗪類、苯唑類等。目前用作紫外線吸收劑的萜烯類化合物主要是具有六元環結構的樟腦衍生物，是一類具有較高光穩定性的UVB紫外線吸收劑，可在一定程度上穩定甲氧基肉桂酸異辛酯及二苯酮-3等。歐盟化妝品衛生規程批準了6種樟腦衍生物作為紫外線吸收劑，但美國FDA還未批準任何一種樟腦衍生物可以作為紫外線吸收劑。這類化合物主要包括3-亞芐基樟腦、4-甲基芐亞基樟腦、亞芐基樟腦磺酸、對苯二亞甲基二樟腦磺酸等衍生物。（叔丁基）亞芐基樟腦衍生物不僅是紫外線吸收劑，同時也可作抗氧劑和藥物，用于治療皮膚過敏、消炎等。而對苯二亞甲基二樟腦磺酸是一種廣譜紫外線吸收劑，與其他UVA吸收劑（如二苯甲酮和阿伏苯宗）相比，耐光性及光譜紫外線吸收性更強。合成樟腦作為萜烯類化合物，其存在合成路線長、設備腐蝕嚴重、環境污染大等缺點，而天然樟腦產量有限，日益匱缺。為此，開發新型的萜烯類紫外線吸收劑顯得尤為緊迫。

松節油是我國重要的林業生物質資源，年產量達10萬噸之多，其主要成分為單萜類化合物α-蒎烯和β-蒎烯，可以為萜烯類紫外線吸收劑的合成提供豐富的原料。

α，β-不飽和烯酮具有良好的反應性能，常作為有機合成中的前體化合物或關鍵中間體，是Michael反應的良好受體。羥醛縮合反應最初是在氫氧化鈉的水溶液中進行的。不飽和烯酮的經典合成方法是使用強堿如氫氧化鈉、醇鈉或強酸來催化酮及其衍生物與芳香醛進行縮合反應而得到，但副反應多，產率較低。許多課題組嘗試加入一些催化劑、改變堿性和溶劑條件來提高反應的產率和縮短反應的時間，從而簡化反應條件。

United?States?Patent，Patent?Number?5144081，Sep.1，1992報道了一種與樟腦結構非常類似的化合物，環狀結構與樟腦相似，但是還有一個取代基在甲基上，其反應條件可借鑒用于樟腦衍生物的合成。

United?States?Patent，Patent?Number?5178852，Jan.12，1993報道了樟腦系列衍生物的合成，其中樟腦與香蘭素的合成方法為：

1998年，M.Lakshmi?Kantam等人報道了使用一種堿催化劑：鎂鋁復合物來促進丙酮和取代苯甲醛的縮合反應。他們后來又利用這個催化劑催化Knoevenagel?condensation合成烯烴，也取得了不錯的效果。

2000年，四川大學程格、甘秋等人采用固態反應合成查爾酮，在室溫下合成了1，3-二（3-溴苯基）-2-丙烯-1-酮，操作簡便，反應時間短，產物易分離，產率達80%。

2001年，摩洛哥Sebti等人報道了使用NaNO₃/NP作催化劑合成查爾酮，取得了很好的效果：

2002年，他們又繼續報道了LiNO₃/NP作催化劑合成查爾酮，LiNO₃/NP起到了和NaNO₃/NP類似的催化效果：

2004年，延邊大學醫學院關麗萍等人以硼酸為催化劑，4-羥基苯乙酮或2，4-二羥基苯乙酮與取代苯甲醛在乙二醇溶液中，于110~120℃反應6h，再經柱分離精制得羥基查爾酮衍生物。此法合成雖然收率不太高，但可更簡便地一步合成出羥基查爾酮類衍生物。

2006年，西班牙Elizabeth?Perozo-Rondón等人用堿分子篩作催化劑合成查爾酮：