[發明專利]沙利度胺及其衍生物的一步合成法

無效

• 申請號: 201210344755.4
• 申請日: 2012-09-18
• 公開（公告）號: CN102863425A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 陳勝勝;王學政;潘強;王騰峰;王冬冬;吳振響
• 申請（專利權）人: 寧波立華制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于采用L-谷氨酰胺、鄰苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，所述鄰苯二甲酸酐衍生物為鄰苯二甲酸酐的3位或4位被CH3、F3CH2、BrCH2、F、Cl、Br取代，苯酞衍生物為4位被NO2?或NH2取代的化合物為原料，以有機胺為溶劑，肽縮合劑為縮合劑在親核性催化劑的催化下50-130℃發生縮合脫水反應，一步合成，精制后得到式（Ⅰ）化合物：

（Ⅰ）

其中：R=H，R1＝O；

或R=3-氯，R1＝O；

或R=3-硝基，R1＝O；

或R=4-氯，R1＝O；

或R=4-硝基，R1＝O；

或R=4-甲基，R1＝O；

或R=4-溴甲基，R1＝O；

或R=4-溴，R1＝O；

或R=4-三氟乙基，R1＝O；

或R=5-硝基，R1＝H；

或R=5-氨基，R1＝H。

2.如權利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述有機堿堿為如下的一種或多種：二乙胺，三乙胺，甲胺，乙胺，二甲胺，乙二胺，吡啶，嗎啉，NMM，吡咯烷酮，NMP，DMF，DMAC。

3.如權利要求2所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述有機堿溶劑為吡啶。

4.如權利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述肽縮合劑為卡特縮合劑，CDI，DCC，DEPBT，DIC，EDC·HCl。

5.如權利要求4所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述肽縮合劑為（同上）CDI。

6.如權利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述親核性催化劑為DMAP，DBU，DBN，吡啶，NMM或NMP。

7.如權利要求6所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述親核性催化劑為DMAP。

8.如權利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于反應溫度在50-130℃。

9.如權利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于以L-谷氨酰胺為標準，加入1-6倍摩爾量的鄰苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，0.5-2倍摩爾量的肽縮合劑0.5%-10%倍摩爾量的親核性催化劑，5-15倍摩爾量的有機堿，在50-130℃持續反應0.5-24h。

10.如權利要求9所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于以L-谷氨酰胺為標準，加入1-2倍摩爾量的鄰苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，0.5-1.5倍摩爾量的N,N'-羰基二咪唑（CDI），1-5%倍摩爾量的二甲氨基吡啶（DMAP），6-10倍摩爾量的吡啶，在50-130℃反應6-20h（同上）。

11.如權利要求10所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于以L-谷氨酰胺為標準，加入1.1倍摩爾量的鄰苯二甲酸酐，1倍摩爾量的N,N'-羰基二咪唑（CDI），5%倍摩爾量的二甲氨基吡啶（DMAP），8倍摩爾量的吡啶，在60-120℃反應6-20h。

12.如權利1所述沙利度胺或其衍生物的精制方法，其特征在于反應后處理時，將反應溶液冷卻析出固體或滴加到水中，析出固體過濾得到產物粗品，用水或醇溶液依次洗滌產物，過濾得到固體，將固體溶于5-20倍質量的極性有機溶劑（DMSO、DMF、NMP）中，加入0.1-10%倍質量的活性炭，過濾得到脫色濾液，在濾液中加20-30倍摩爾量的水或低級醇，析出固體離心烘干得到沙利度胺或其衍生物。

13.如權利要求12所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于反應后處理時，將反應液滴加到水中，析出固體過濾得到產物粗品，用水或醇溶液依次洗滌產物，過濾得到固體，將固體溶于8-15倍質量的DMF中，加入0.1-10%倍質量的活性炭，過濾得到脫色濾液，在濾液中加25-30倍摩爾量的水，析出固體，離心烘干得到沙利度胺及衍生物。

14.如權利要求13所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于反應后處理時，將反應溶液滴加到水中，析出固體過濾得到產物粗品，用水依次洗滌產物，過濾得到固體，將固體溶于9倍質量的DMF中，加入2%倍質量的活性炭，過濾得到脫色濾液，在濾液中加25倍摩爾量的水，析出固體，離心烘干得到沙利度胺或其衍生物。