[發明專利]3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201210338012.6
• 申請日: 2012-09-13
• 公開（公告）號: CN102827052A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 詹智年
• 申請（專利權）人: 甘肅科瑞生物科技有限公司
• 主分類號: C07D205/04
• 分類號: C07D205/04
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體地，涉及一種3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法。

背景技術

3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽是一種非常有用的醫藥中間體，但是目前國內的合成3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的方法是以環氧氯丙烷為原料，用二苯甲胺開環，然后再合環，再用鈀碳脫去二苯甲基。其中第一步的反應時間很長，大約需要反應6?天，能耗太高，二苯甲胺較貴，這給該產品的工業化帶來了很大的阻力，二苯甲基的脫去也比較難，反應時間很長。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有的缺陷，提供了一種生產周期短、產率高，能耗低的3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法。

為了解決上述技術問題，本發明提供了如下的技術方案：

3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：

（1）將芐胺溶解在15倍質量的水中，降溫至0-5℃，將環氧氯丙烷（1.3當量）緩慢加到上述反應液中，維持體系0-5℃，反應12個小時，反應完畢后，過濾，濾餅用2倍質量的水洗滌2?次，再用2倍質量的有機溶劑洗滌一次，晾干，得到中間產物；

反應化學式為：

在式中，

??代表芐胺；

代表中間產物，Bn代表芐基

（2）將步驟（1）制得的中間產物溶解在15倍質量的乙腈中，加入1.5當量的碳酸鈉，反應體系加熱回流，反應12個小時，反應完畢，冷卻?過濾，濾餅用1倍質量的乙腈洗滌2次，減壓蒸去濾液，在濃縮物中加入1.6倍質量的石油醚，過濾析出的白色固體，得到1-芐基-3羥基氮雜環丁烷；

反應式：

其中，

代表1-芐基-3羥基氮雜環丁烷

（3）將步驟（2）制得的化合物溶解在5倍質量的甲醇當中，然后加入1個當量的4mol/L的HCl溶液，再加入鈀碳，氫化，反應8個小時，反應完畢后過濾，濾去鈀碳，用少量的甲醇洗滌濾餅2次，合并濾液，減壓蒸去甲醇，有大量白色固體析出，在濃縮物中加入2倍質量的乙酸乙酯，攪拌5分鐘，過濾，得白色固體，即為3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽；

反應式：

其中，

即為最終產物3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽。

具體地，步驟（1）所述有機溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:20的混合物。本發明具有以下有益效果：

本發明以環氧氯丙烷為原料，用價格便宜的芐胺代替二苯甲胺，先開環，然后用碳酸鈉為縛酸劑，再合環，這個生產周期只需要2天即可完成。

本發明在制取過程中，每步反應的收率及純度都比較高，如，通過HPLC檢測：

在第一步制備中間產物中，中間產物的純度為96%以上，收率為89%以上；

在第二步制備中間產物中，1-芐基-3羥基氮雜環丁烷的純度為95%以上，收率為86%以上；

在第三步制備產品中，3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的純度為98%以上，收率為90%以上。

具體實施方式

實施例1

3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：

（1）將芐胺溶解在15倍質量的水中，降溫至0-5℃，將環氧氯丙烷（1.3當量）緩慢加到上述反應液中，維持體系0-5℃，反應12個小時。GC監測?原料反應完畢。過濾，濾餅用2倍質量的水洗滌2?次，再用2倍質量的體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:20的有機溶劑洗滌一次。晾干即可得到第一步的產品。HPLC檢測，純度大于96%，直接用于下一步。收率89%。

（2）將第一步制得的化合物溶解在15倍質量的乙腈中，加入1.5當量的碳酸鈉，反應體系加熱回流。反應12個小時，HPLC檢測，原料反應完畢。冷卻?過濾，濾餅用1倍質量的乙腈洗滌2次，減壓蒸去濾液，在濃縮物中加入1.6倍質量的石油醚。有白色固體析出。過濾得到產品：1-芐基-3羥基氮雜環丁烷。HPLC檢測?純度大于95%，收率為86%。

（3）將第二步制得的化合物溶解在5倍質量的甲醇當中，然后加入1當量的4mol/L的HCl溶液，加入鈀碳。氫化，反應8個小時。HPLC跟蹤反應，顯示反應已經完畢。過濾，濾去鈀碳，用少量的甲醇洗滌濾餅2次，合并濾液，減壓蒸去甲醇，有大量白色固體析出，在濃縮物中加入2倍質量的乙酸乙酯，攪拌5分鐘，過濾，得白色固體，即為最終產品。收率90%，純度98%以上。

實施例2

3-羥基-氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：