[發明專利]一種用液相色譜法分離測定依折麥布原料及其制劑的方法

在審

• 申請號: 201210337025.1
• 申請日: 2012-09-13
• 公開（公告）號: CN102854274A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 李倩;陳東;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: G01N30/60
• 分類號: G01N30/60;G01N30/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.技術領域

本發明屬于分析化學領域，具體涉及一種用液相色譜法分離測定依折麥布及其有關物質的方法。

2.背景技術

依折麥布是治療原發性高膽固醇血癥的藥物，作為飲食控制以為的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑聯合應用于治療原發性高膽固醇血癥，可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白。依折麥布化學名為1-(4-Fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-one，分子式為C₂₄H2₁F2NO₃。依折麥布結構式為：

在合成該化合物的過程中，有幾步重要的中間體可能會由于去除不完全而影響藥物的純度和質量，這幾個中間體即藥物質量控制中的有關物質，對于依折麥布的合成主要控制的有關物質有三個，分別是中間體1(3-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl]-propionic?acid)、中間體2(4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-oxo-prolyl]-azetidin-2-one)、中間體3(4-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-one)，結構式分別為：

對于合成依折麥布中引入的有關物質，不論是在原料藥還是制劑中都是需要進行質量控制的，因此，實現依折麥布及其有關物質的分離，在依折麥布的合成和制劑過程的質量控制方面具有重要的現實意義。

3.發明內容

本發明的目的在于提供一種分析依折麥布的純度以及分離其有關物質的方法，從而實現依折麥布與其有關物質的分離和測定，保證依折麥布及含依折麥布制劑的質量控制。

本發明所述的用液相色譜法分析依折麥布的純度以及分離其有關物質的方法，是采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以一定比例的酸水溶液-有機相為流動相。

上述所說的色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料，選自Kromasil-C₁₈。

上述所說的有機相選自以下溶劑中的一種：甲醇、乙腈、丙醇、異丙醇，優選為甲醇或乙腈。

上述所說的方法，其流動相酸水溶液-有機相采用梯度洗脫。

上述所說的方法中，酸水溶液中包含的酸選自磷酸、碳酸、甲酸、乙酸中的一種，優選為磷酸。

其中酸水溶液中包含的酸的濃度為0.01～0.5％，優選濃度為0.1％。

本發明所述的分離測定方法，可按照以下方法實現：

1)取依折麥布或含依折麥布的制劑樣品適量，用甲醇或流動相溶解樣品，配制成含依折麥布0.1～1.5mg的樣品溶液。

2)設置流動相流速為0.5～1.5mL/min，流動相流速優選為1.0mL/min，檢測波長為210～250nm，最佳檢測波長為240nm，色譜柱柱箱溫度為20～40℃，柱箱柱溫最佳為30℃。

3)取1)的樣品溶液10～50μL，注入液相色譜儀，完成依折麥布與有關物質的分離測定。其中：

高效液相色譜儀的型號，無特別要求，本發明采用的色譜儀為島津島津：

LC-10ATvp，SPD-M10Avp

色譜柱：C₁₈(Merck，250×4.6mm，5μm)

流動相：A：0.1％磷酸水溶液；B：乙腈，按以下梯度進行洗脫

流速：1.0mL/min

檢測波長：240nm

柱溫：30℃

進樣體積：10μL

本發明采用C₁₈(Merck，250×4.6mm，5μm)，能夠有效的分離依折麥布及其有關物質。本發明解決了依折麥布及其有關物質的分離測定問題，從而確保了依折麥布及其制劑的質量可控。

4.附圖說明

圖1空白溶劑的高效液相色譜圖

圖2依折麥布及其有關物質的高效液相色譜圖

圖3依折麥布原料的高效液相色譜圖

圖4依折麥布片輔料空白的高效液相色譜圖

圖5依折麥布片的高效液相色譜圖

5.具體實施方式：