[發(fā)明專利]一種高純度達沙替尼的制備方法及其一種副產物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210336953.6
• 申請日: 2012-09-13
• 公開（公告）號: CN102838595A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發(fā)明（設計）人: 陳慶財;杜有國;胡文波
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D417/14
• 代理公司: 南京君陶專利商標代理有限公司 32215
• 代理人: 奚勝元

技術領域

本發(fā)明一種高純度達沙替尼的制備方法及其一種副產物屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種優(yōu)化的達沙替尼的制備方法，還提供了一種達沙替尼的副產物及其合成方法。

背景技術

達沙替尼（dasatinib），化學名為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美國百時美施貴寶公司研發(fā)的口服多重酪氨酸激酶抑制劑，可抑制慢性髓細胞白血病和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病患者骨髓中白細胞的過量增殖。于2006年6月經美國FDA批準，用于治療由BCR-ABL激酶突變引起的白血病。

達沙替尼具有以下結構式：

。

關于達沙替尼的合成，國內外文獻報道很多，其中專利WO2007106879?A2、CN00806206.4和文獻ARKIVOC?2010?(vi)?32-38提供的路線是先通過不同方法合成中間體2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺，然后分別與4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羥乙基哌嗪進行親核取代反應制得1。合成路線如下：

文獻J.?Med.?Chem.?2004,?47,?6658-6661；J.?Med.?Chem.?2006,?49,?6819-6832中提供的路線如下：

?????

此路線需正丁基鋰在零下78度反應，且需多次用到氫化鈉，反應條件苛刻，不適合工業(yè)化生產。

另外，專利CN200580011916.6公開了兩條路線。合成路線如下：

路線一：

路線二：

????

路線一總收率較低，僅為36%，且中間體14（E）-3-乙氧基丙烯酰氯購買困難。路線二的總收率為55%，但催化劑價格昂貴，反應條件苛刻，不易規(guī)模化生產。

比較以上路線，以中間體2?[2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺]為起始原料，然后分別與4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羥乙基哌嗪進行親核取代反應制得1的路線不需用到特殊試劑，反應條件溫和，適合工業(yè)化生產。

發(fā)明人在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，在中間體2與4,6-二氯-2-甲基嘧啶反應過程中會生成一種雙嘧啶環(huán)化合物副產物，該副產物性質與中間體4相近，難以分離，且極易帶入下一步反應中，在下一步反應與N-羥乙基哌嗪等化合物反應生成更多的副產物，對達沙替尼終產品的質量造成很大的影響。因此研究該副產物的性質，并進行合成和鑒定具有重要的使用價值。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的之一是提供一種達沙替尼副產物及其合成方法。本發(fā)明在研究各種合成路線的基礎上，對達沙替尼的主要副產物進行了合成和鑒定，對達沙替尼終產品的質量研究和控制具有重要意義。

研究中間體2與4,6-二氯-2-甲基嘧啶反應制備中間體4的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，反應溫度對副產物的生成和生成比例有較大影響。經過進一步的實驗篩選，加入強堿，在較高溫度下反應，該副產物含量較高。為了得到副產物樣品，進一步確定結構，發(fā)明人嘗試以氫化鉀為堿，以四氫呋喃為溶劑，加入過量4,6-二氯-2-甲基嘧啶，加熱回流進行反應，最后經過柱純化得到純度較高的該副產物，并通過核磁確證了其結構。

所得到的達沙替尼的副產物是N,N-[(2-氯-6-甲基苯基),(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)]-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，其結構式是：

。

一種高純度達沙替尼的制備方法及其一種副產物是采取以下技術方案實現(xiàn)：

一種高純度達沙替尼的制備方法，其特征在于：在有機溶劑中，2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺與4,6-二氯-2-甲基嘧啶在強堿存在下，在低溫條件下反應制得中間體4；中間體4與N-羥乙基哌嗪反應制得達沙替尼；反應方程式為：

；

其中2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺與4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩爾比為1:1~1.5；所述達沙替尼中化合物6的含量小于0.1%，所述化合物6的結構式為：

，

?所述化合物6化學名稱為：N,N-[（2-氯-6-甲基苯基），（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）]-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺；