[發(fā)明專利]反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210334113.6
• 申請(qǐng)日: 2012-09-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103664742A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫海燕;彭宣嘉;汪秀;吳顥;馬汝建;陳曙輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司;武漢藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司;無(wú)錫藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/56
• 分類號(hào): C07D211/56
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

1.反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

第一步：以化合物N-Boc-4-哌啶酮為起始原料，在催化劑氨基酸作用下，與偶氮二羧酸二卞酯反應(yīng)得到?(R)-3-[N,N’-雙（芐氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-酮；

第二步：(R)-3-[N,N’-雙（芐氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-酮在零攝氏度條件下，與還原試劑反應(yīng)得到(R)-3-[N,N’-雙（芐氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-醇；

第三步：(R)-3-[N,N’-雙（芐氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-醇在金屬氫化催化劑或二碘化釤的作用下，得到(R)-3-[N-（芐氧羰基）氨基]-N-Boc哌啶-1-醇；

第四步：(R)-3-[N-（芐氧羰基）氨基]-N-Boc哌啶-1-醇在金屬氫化催化劑和氫氣的作用下，還原得到反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所述第一步反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑為1,2-二氯乙烷、水或四氫呋喃中一種或幾種，所述的氨基酸為順式叔丁基二甲基硅基羥基-L-脯氨酸或手性的樟腦磺酸；所用反應(yīng)時(shí)間為12~40小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所用的催化劑為順式叔丁基二甲基硅基羥基-L-脯氨酸，所用的溶劑為1,2-二氯乙烷，所用反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所述第二步反應(yīng)在還原試劑存在下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，所用的還原試劑為硼氫化鈉或三仲丁基硼氫化鋰；所用的溶劑為甲醇、乙醇或四氫呋喃中的一種；所用反應(yīng)時(shí)間為0.5～1?小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所用的還原試劑為硼氫化鈉，所用的溶劑為甲醇，所用的反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所述第三步反應(yīng)所用金屬氫化催化劑為氫氧化鈀、鈀碳或雷尼鎳中的一種，所用的有機(jī)溶劑為醇類溶劑或四氫呋喃溶劑中的一種或幾種，所用反應(yīng)溫度為20?~?50攝氏度，所用反應(yīng)時(shí)間為1?~?75小時(shí)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所用催化劑為二碘化杉；所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃；反應(yīng)溫度為25?℃，所用反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所述第四步反應(yīng)所用金屬氫化催化劑為氫氧化鈀、鈀碳或雷尼鎳中的一種，所用的有機(jī)溶劑為醇類溶劑或四氫呋喃溶劑中的一種或幾種，所用反應(yīng)溫度為室溫，所用反應(yīng)時(shí)間為1?~?12小時(shí)。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶制備方法，其特征是，所用金屬氫化催化劑為鈀碳；所用的有機(jī)溶劑為甲醇；所用反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。