[發明專利]一種非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201210332020.X
• 申請日: 2012-09-10
• 公開（公告）號: CN102816154A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 劉慶彬;李立斌;孟慶安;張福軍
• 申請（專利權）人: 劉慶彬
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07C309/04;C07C303/32;A61K31/517;A61P13/08
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 董金國

技術領域

本發明涉及一種新的光學純度的非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽及其在制劑中的應用，屬于醫藥制備技術領域。

背景技術

近年來，有關藥物晶型對藥物影響的報道，引起了制藥領域的廣泛關注。一種藥物常常存在不同的晶型，而不同的晶型在生物體內的溶出、吸收各有差異，常常會導致治療效果不同。文獻CN102321097A報道了光學純度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽可用作特異性治療良性前列腺增生的藥物，同時報道了光學純度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽的六種晶型。光學純度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽可選擇性作用于前列腺的α₁受體，而對其他器官中的α₁受體作用較弱，因此可用作特異性治療良性前列腺增生的藥物。在研究過程中發現，已報道的光學純度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽六種晶型，在制成固體制劑時，其溶出度較差，生物利用度低，對藥物的治療效果有較大影響，是目前急待解決的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽，與其他晶型的(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽相比，具有溶出度好、生物利用度高的特點。

本發明的目的還在于提供一種非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽的制備方法，其工藝簡單，適合工業化生產。

本發明的目的還在于提供一種非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽在制劑中的應用。

本發明的目的是這樣實現的。申請人在實驗過程中發現光學純度的(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽一種新的存在形態，即一種非晶態一水合的(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽，該非晶態(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽具有良好的溶出度，同時比較穩定，經兩年的室溫放置未發生轉晶變化；非常適合制成固體制劑如片劑、顆粒、膠囊等劑型。

具體的，本發明的一種非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽，其特點在于包括以下幾個方面：1.X-射線粉末衍射2θ角在0-60度之間沒有特征衍射峰，只有彌散峰，如附圖1所示。2.紅外光譜3400-3500cm^-1有強的寬峰吸收，1600-1700cm^-1有強吸收峰為水的特征吸收峰，紅外光譜如附圖2所示。3.其熱重和差熱如附圖3所示：在44.7℃，失重0.2％，剩余質量99.8％。在167.7℃，失重3.31％，剩余質量96.49％，在此溫度化合物失去帶有的一個水。在384.7℃，失重22.7％，剩余質量64.2％，在此溫度化合物已經分解。

一種制備非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽的方法，包括以下步驟：

(1)以光學純度的(-)-多沙唑嗪鹽酸鹽為反應物，將(-)-多沙唑嗪鹽酸鹽溶于一定量的溶劑中，溫度保持在15℃-35℃，滴加碳酸鉀溶液，最終得澄清溶液，然后用水稀釋析出固體，過濾干燥，得到(-)-多沙唑嗪；

(2)將所得的(-)-多沙唑嗪溶解在甲醇中，然后滴加一定量的甲基磺酸后，升溫至55℃保持30min，降溫至25℃持續攪拌5h析出固體，過濾干燥得固體

(-)-甲磺酸多沙唑嗪；

(3)將(-)-甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中，加熱至回流至全部溶解后停止加熱，室溫下攪拌24h析出固體，60℃烘干48h，得到非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽成品。

一水合(-)-甲磺酸多沙唑嗪的元素分析結果與理論值一致。

本發明的制備方法中，反應溶劑是N，N-二甲基乙酰胺，或DMF或DMS0。

將非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽與結晶型(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽分別按相同方法制成固體制劑后，按藥典方法測定其溶出度，結果見表一，表明非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽溶出度明顯高于結晶型左旋多沙唑嗪。

將非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽放置兩年后再測其特點的XRD如附圖4所示，其結果沒有顯著變化，說明一水合的非晶態(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽穩定。

實驗證明，利用本發明制備的非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽具有較好的溶出度和穩定性，可用作制備治療良性前列腺增生藥物。

本發明取得的有益效果如下：

本發明給出的非晶態一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽，該形態具有很好的穩定性，溶出度明顯高于結晶型(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽。適合制備成固體制劑藥物。制備方法工藝簡單，適合工業化生產。

附圖說明

圖1為三批次一水合(-)-甲磺酸多沙唑嗪的XRD結果。其中：

圖1-1：實例1成品XRD。

圖1-2：實例2成品XRD。

圖1-3：實例3成品XRD。