[發(fā)明專利]經(jīng)甲磺酰化的制備N取代的吡咯烷衍生物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210329999.5
• 申請(qǐng)日: 2008-09-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102838589A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王學(xué)超;王六堂;張斌;何兆權(quán)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都地奧制藥集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年9月23日、申請(qǐng)?zhí)枮镃N?200810161373.1的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)“N-取代的吡咯烷衍生物及其用途”的分案申請(qǐng)。?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種N-取代的吡咯烷衍生物，屬藥物領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

糖尿病是一種由多種致病因素引起的疾病過(guò)程，在禁食狀態(tài)或口服葡萄糖耐受測(cè)試期間服用葡萄糖后，表現(xiàn)為高血糖癥或血漿葡萄糖水平升高。糖尿病有兩種常見(jiàn)形式，I型和II型糖尿病。I型糖尿病（或稱胰島素依賴型糖尿病（IDDM））患者很少產(chǎn)生或完全不產(chǎn)生胰島素；II型糖尿病（或稱非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM））患者與非糖尿病患者相比，患者的血漿胰島素水平往往相同甚至更高，這些患者的主要胰島素敏感組織，肌肉、肝和脂肪組織等對(duì)胰島素的刺激作用已產(chǎn)生抗性，胰島素難以發(fā)揮其正常的調(diào)控血糖平衡的作用。?

目前降血糖的方法和藥物較多，體育鍛煉和膳食熱量攝取的減少可能改善糖尿病的癥狀，但作用有限；在給與能刺激β-細(xì)胞分泌更多胰島素的磺酰脲類（例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪）或美格列奈，和/或在磺酰脲類或美格列奈無(wú)效時(shí)，通過(guò)注射胰島素來(lái)增加血漿的胰島素水平，以刺激對(duì)胰島素產(chǎn)生了抗性的組織，但是直接給予胰島素或胰島素的促分泌素有引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可能出現(xiàn)血漿高胰島素濃度引起的高水平的胰島素抗性。雙胍類能提高胰島素敏感性，從而使高血糖癥有所緩和，但是苯乙雙胍和二甲雙胍等雙胍類藥物，都可誘發(fā)乳酸中毒、惡心或腹瀉。Glitazones（即，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮）是一類新的有效改善II型糖尿病多種癥狀的化合物，在幾種II型糖尿病的動(dòng)物的模型中，這些藥物基本提高了肌肉、肝和脂肪組織內(nèi)的胰島素敏感性，從而可部分的降低血漿高葡萄糖水平。?

二肽基肽酶IV（DPP-IV）是一種從H-Xaa-Pro（其中Xaa是任意的氨基酸、優(yōu)選一種親脂性氨基酸且Pro是脯氨酸）開(kāi)始的肽類中裂解N--末端二肽的絲氨酸蛋白酶。它也可作為以序列H-Xaa-Ala(其中Ala是丙氨酸)開(kāi)始的底物肽類。DPP-IV廣泛存在于各種組織的上皮層、某些組織中的中胚層細(xì)胞和特定的T淋巴細(xì)胞亞群表面，以腎皮質(zhì)含量最多，其次為肺、腎上腺、空腸、肝臟等，以跨膜和可溶的形式表達(dá)。它屬于脯氨酰寡肽酶家族的一員，?是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，每個(gè)亞單位包含兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，即一個(gè)α/β水解酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)八面β－螺旋結(jié)構(gòu)域；在這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域間有一個(gè)大小約30～45A的大型洞穴，是控制底物的出入口，其內(nèi)有一袋狀結(jié)構(gòu)，為DPP-IV的活性部位。DPP-IV的底物是N末端倒數(shù)第二位上存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的蛋白質(zhì)，能從肽鏈的N末端水解兩個(gè)氨基酸殘基，使許多生物活性肽失活。?

DPP-IV具有激活T淋巴細(xì)胞中的作用，DPP-IV與T細(xì)胞蛋白CD26相同，DPP-IV抑制劑能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)性，可以將其開(kāi)發(fā)為新型免疫調(diào)節(jié)劑；此外，因CD26是HIV所必需的共同受體，因此DPP-IV抑制劑有可能可用以治療AIDS。?

DPP-IV還具有免疫系統(tǒng)外部的作用：DPP-IV能增加胰高血糖素樣肽-1和-2（GLP-1和GLP-2）等幾種肽激素的降解。葡萄糖依耐性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在維持體內(nèi)葡萄糖平衡方面起著關(guān)鍵作用，它能刺激人體產(chǎn)生胰島素以應(yīng)對(duì)血糖水平升高的情況，此外能降低由肝臟產(chǎn)生的葡萄糖，減緩食物吸收速度，產(chǎn)生過(guò)飽的感覺(jué)并降低食欲。II型糖尿病患者的GIP促胰島素分泌的作用受阻，僅有GLP-1能發(fā)揮促胰島素分泌的作用，以及抑制胃排空從而產(chǎn)生過(guò)飽的感覺(jué)降低食欲。所以通過(guò)抑制DPP-IV，從而間接增加血漿胰高血糖素樣肽-1的水平能夠產(chǎn)生治療II型糖尿病和葡萄糖耐量異常等疾病的作用。?

目前，文獻(xiàn)已經(jīng)公開(kāi)了部分DPP-IV的抑制劑，雖然從隨機(jī)篩選程序中已發(fā)現(xiàn)了一些先導(dǎo)化合物，但在該領(lǐng)域中的大部分工作集中于研究底物類似物。在底物類似物的研究中發(fā)現(xiàn)，最有效的抑制劑是氨基酰基吡咯烷硼酸類，但是它們是不穩(wěn)定的，趨向于環(huán)化，其它一些更穩(wěn)定的吡咯烷與噻唑烷衍生物對(duì)酶的親和性較低，在臨床情形中需要大劑量。氰基吡咯烷類提供了良好的折衷方案，它們既對(duì)酶具有較高的親和性，又在游離堿的溶液中具有長(zhǎng)短適中的半衰期。維格列汀/Vildaglitin(下式A)（US6166063）和saxagliptin（下式B）（WO2004052850，國(guó)際公開(kāi)日2004年6月4號(hào)）作為氰基吡咯烷衍生物的代表，前者已獲準(zhǔn)上市。?