[發明專利]一種含地氯雷他定的軟膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 201210329928.5
• 申請日: 2012-09-06
• 公開（公告）號: CN102813640A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 馬莉;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 無錫萬全醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/4545;A61P37/08
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• 代理人: 暫無信息

1、技術領域

本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法，具體的涉及含地氯雷他定的軟膠囊及其制備方法，屬醫藥技術領域。

2、背景技術

地氯雷他定是非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥，為氯雷他定的活性代謝物，可通過選擇性地阻斷外周H1受體，抑制各種過敏性致炎的化學介質的釋放，如：抑制肥大細胞和嗜堿細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹的相關癥狀。

地氯雷他定為白色或類白色固體，微溶于水，易溶于乙醇和丙二醇。其結構如下：

由結構可知地氯雷他定為胺類化合物，其仲胺官能團對酸和糖類物質敏感，極易發生Maillard反應而產生N-甲酰地氯雷他定，不僅如此，地氯雷他定的伯胺結構對氧氣、光照敏感，容易被空氣氧化而降解生成去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質。專利US6100274就公開了含有常規填充劑乳糖等的地氯雷他定制劑在常規儲存條件下不穩定，活性成分會與乳糖發生Maillard反應，從而降解生成雜質N-甲酰地氯雷他定。

為使地氯雷他定制劑有足夠的穩定性，我們必須避免使用酸性和糖類等輔料。目前地氯雷他定可供臨床選擇的劑型有片劑、分散片、糖漿，地氯雷他定片劑及分散片由于固體制劑包裝的局限性，不能與氧氣隔絕，其活性成分易被氧化而降解，另外，地氯雷他定對濕也極敏感，片子易潮解，導致地氯雷他定片劑中有關物質增長嚴重，影響藥品的外觀和質量。對片子進行包衣雖然能在一定程度上降低地氯雷他定與遇潮不穩定和遇氧氣降解的問題，但并不能從根本上解決問題。而糖漿劑不可避免的要加入糖，地氯雷他定遇糖類輔料不穩定，且糖漿劑本身就是一種熱力學不穩定體系，在存儲過程中極易變質。再者，在實際應用中，片劑往往存在溶出時間長，溶出度低，吸收差，首過效應顯著，生物利用度低等問題，對藥效的發揮有不利的影響。而糖漿劑生產和運輸不方便。

CN1246794中使用大顆粒的地氯雷他定以避免地氯雷他定與乳糖的反應，但制劑由于顆粒的增大，地氯雷他定溶出緩慢，生物利用度低。專利CN1246794中公開了使用惰性活不活潑的包衣材料將地氯雷他定顆粒包衣的方法，避免地氯雷他定與制劑中的輔料乳糖接觸，降低其降解。還采用無水的儲存條件，用特定的防止組合物暴露在水分下的抑制材料對其進行包裝。但是并不能使活性成分與氧氣隔絕，同時特殊材料的使用也大大增加了藥物的生產成本。CN02128998中公開了將地氯雷他定與無機酸或有機酸反應成復合鹽的方法改善其穩定性，這種方法增加了原料的合成工藝，且原料藥成鹽后其作用機理很復雜，增加了產品上市之前的研究工作，提高了生產成本。CN03129937公開了含有抗氧化劑、堿金屬鹽、堿性有機物質和其他藥學可接受的輔料的地氯雷他定的穩定制劑，堿金屬鹽的使用雖然可以降低酸性輔料對地氯雷他定穩定性的影響，卻引入了雜質，降低了制劑質量。

因此，在現有的地氯雷他定劑型中，地氯雷他定的有關物質含量已成為生產質量控制的一個重要參數，到目前為止，地氯雷他定的穩定性控制問題一直未得到很好的解決。

3、發明內容

本發明的目的在于克服現有的技術缺陷，提供一種地氯雷他定的軟膠囊，解決了地氯雷他定遇氧、光、濕不穩定的問題，提高地氯雷他定制劑的安全性和穩定性，使其更有效地發揮作用。不僅如此，軟膠囊服用方便，生物利用度高，作用迅速，能掩蓋藥物的不良氣味和口感。

為實現本發明目的采用如下技術方案：

地氯雷他定軟膠囊，由內容物和囊殼組成。其特征在于：所述內容物由主藥地氯雷他定和抗氧劑、分散介質和助懸劑組成，所述軟膠囊囊殼由明膠、蒸餾水、增塑劑、防腐劑、遮光劑、著色劑組成。

抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、維生素E、天然胡蘿卜素、甘氨酸、丁基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、特丁基對苯二酚、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸中的一種或幾種。優選丁基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、特丁基對苯酚，更優選丁基茴香醚、沒食子酸丙酯，更優選丁基茴香醚。

分散介質選自植物油、聚乙二醇、脂肪醇、聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇醚，優選植物油、聚乙二醇，優選植物油；助懸劑選自蜂蠟、甘油、海藻酸鈉、膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優選蜂蠟、甘油，更優選蜂蠟。

增塑劑選自山梨醇和甘油，優選山梨醇；防腐劑選自尼泊金甲酯鹽類和丙甲酸鈉，優選尼泊金甲酯鈉和尼泊金丙酯鈉；遮光劑為二氧化鈦，著色劑選自黃氧化鐵和檸檬黃，優選檸檬黃。