[發(fā)明專利]制備阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210324747.3
• 申請日: 2012-09-04
• 公開（公告）號: CN103664753B
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李金亮;趙楠;王錳
• 申請（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司;上海迪賽諾藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司31266
• 代理人: 祝蓮君,崔佳佳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿扎那韋硫酸氫鹽的A型結(jié)晶的制備方法。

背景技術(shù)

阿扎那韋是一種氮雜肽HIV蛋白酶抑制劑，對HIV-1病毒具有高度的抑制活性。其化學(xué)名稱為(3S,8S,9S,12S)-3,12-雙(1,1-二甲基乙基)-8-羥基-4-11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)-苯甲基]-2,5,6,10,13-五氮雜十四烷二酸二甲酯，結(jié)構(gòu)式如下：

WO9936404公開了阿扎那韋的結(jié)晶硫酸氫鹽，其在動(dòng)物體內(nèi)具有比游離堿明顯提高的口服生物利用度，并且比其他鹽有著更好的水中溶解度和穩(wěn)定性。

WO9936404公開了阿扎那韋硫酸氫鹽的I型(后被稱為A型)和II型結(jié)晶，其中I型為無水、非溶劑化物晶型，II型為吸濕性水合物晶型。WO2005108349公開了阿扎那韋硫酸氫鹽的C型和E3型結(jié)晶，C型為水合物晶型，E3型為含3分子乙醇的溶劑化物晶型。

此外，WO2010079497公開了阿扎那韋硫酸氫鹽的H1型晶體；WO2011027324公開了阿扎那韋硫酸氫鹽的B型、P型和無定型晶體。

目前市場上的藥用晶型是A型結(jié)晶。WO9936404公開了一種制備A型結(jié)晶的方法：50℃下，將5M的硫酸滴加到阿扎那韋硫酸氫鹽的丙酮懸浮液中，加入阿扎那韋游離堿晶種析晶，得到阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶。

WO2005108349對此方法作了改進(jìn)：將阿扎那韋游離堿溶解在丙酮和N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑中，先加入量為可與少于15%重量的阿扎那韋游離堿反應(yīng)的濃硫酸，再加入A型晶體的晶種，然后將剩余的濃硫酸按三次方程以增加的速率分5個(gè)階段加入，逐步析晶。通過這種方法得到的晶體粒度均勻，但該方法操作上極其繁瑣，且使用了N-甲基吡咯烷酮作為溶劑，而N-甲基吡咯烷酮在藥典上要求的溶劑殘留限度很低，產(chǎn)品質(zhì)量不容易達(dá)標(biāo)。

綜上，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)簡便、高效的適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的就是提供一種新的簡便、高效地制備阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的方法。

本發(fā)明提供了一種阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)提供阿扎那韋游離堿與有機(jī)溶劑混合的混合體系，其中，所述的有機(jī)溶劑選自下組：DMSO、DMF、或含DMSO和/或DMF的混合溶劑，其中所述混合溶劑由選自(i)組的一種或多種溶劑與選自(ii)組的一種或多種溶劑構(gòu)成，

(i)組溶劑為：DMSO和DMF；

(ii)組溶劑為：丙酮、醚類溶劑和酯類溶劑；

2)向上述體系中加入濃硫酸；

3)從所述體系中析出晶體，得到阿扎那韋硫酸氫鹽A型結(jié)晶。

在另一優(yōu)選例中，所述的混合溶劑選自下組：丙酮和DMSO的混合溶劑、丙酮和DMF的混合溶劑、丙酮/DMSO/DMF三者的混合溶劑、DMSO和醚類的混合溶劑、DMSO和酯類的混合溶劑、DMF和醚類的混合溶劑、DMF和酯類的混合溶劑、DMSO/DMF/醚類三者的混合溶劑、或DMSO/DMF/酯類三者的混合溶劑。

優(yōu)選地，所述的醚類溶劑選自下組：乙醚、環(huán)氧丙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚，或其組合；和/或

所述的酯類溶劑選自下組：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，混合溶劑中各溶劑的用量均可以為1～100重量份，較佳地為1～30重量份。

優(yōu)選地，所述溶劑的重量比或體積比為1～100:100～1，較佳地1～50:50～1，更佳地1～30:30～1。

在另一優(yōu)選例中，所述溶劑為重量比或體積比為1～20:20～1的丙酮/DMSO混合溶劑。

在另一優(yōu)選例中，步驟1)中，有機(jī)溶劑與阿扎那韋游離堿的體積重量比為1～100ml:1g，優(yōu)選為1～50ml:1g，更佳地，有機(jī)溶劑與阿扎那韋游離堿的體積重量比為1～20ml:1g。

在另一優(yōu)選例中，步驟2)中濃硫酸與阿扎那韋游離堿的摩爾比為0.1～2:1，優(yōu)選為0.5～1.8:1，更優(yōu)選為0.9～1.5:1。

在另一優(yōu)選例中，在析出晶體過程之前、或之中加入晶種，較佳地加入阿扎那韋A型晶體作為晶種。

在另一優(yōu)選例中，所述晶種的投料量與阿扎那韋游離堿質(zhì)量之比為：0.1～30:100，優(yōu)選為0.5～20:100。

在另一優(yōu)選例中，所述方法還具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：