[發明專利]2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在制備穩定動脈硬化斑塊藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210324010.1
• 申請日: 2012-09-04
• 公開（公告）號: CN102784148A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 苗俊英;趙寶祥;張尚立;趙靜;蘇樂;李海英
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K31/538
• 分類號: A61K31/538;A61P9/10
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 李健康

技術領域

本發明涉及一種苯并噁嗪衍生物的藥物用途,尤其涉及2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在制備穩定動脈硬化斑塊藥物中的應用。?

背景技術

2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪的結構式為：?

分子式：C₉H₁₂N₂O₂

分子量：180.2，性狀：淺黃色固體，熔點：154-156℃。?

2,3-二氫-[1,4]-苯并噁嗪衍生物是一類非常重要的結構單元，許多天然產物和合成藥物中都含有該結構單元。然而人們對2,3-二氫-3-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物合成研究尚不多見，僅有如專利號為US6872823、US2006014946的專利涉及到的2,3-二氫-3-甲基-[1,4]-苯并噁嗪衍生物，該類化合物主要作為合成喹諾酮類抗菌藥及植物保護劑的重要中間體，其制備方法包括：1）美國專利US6872823涉及的以2,3,4-三氟苯胺和2-羥基丙酸甲酯作為原料，經過三步反應制備；2）美國專利US2006014946涉及的以鄰硝基苯氧基丙酮在異丙醇中以5%Pt/C還原制備。?

已知2,3-二氫-2-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物具有抑菌、抗血栓、心搏徐緩、抗中樞神經系統（CNS）紊亂等藥理活性，如專利號為US6649610、WO2005051934、WO2005058847的專利所涉及的2,3-二氫-2-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物結構；2,3-二氫-2，3-二取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物具有鎮痛、鎮靜、通便等藥理活性，如專利號為GB1285711、GB1182770、GB883324的專利所涉及的2,3-二氫-2，3-二取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物結構；另外，其它位置(如氮和苯環)上含有取代基的2,3-二氫-[1,4]-苯并噁嗪類化合物具有肌松、鎮痛、抗精神失常、抗震顫麻痹、抗炎、解熱、抑制磷酸二酯酶等藥理作用，如專利號為US3879522、GB1173942、WO8907596、WO2004087694、JP2000327663的專利所涉及的2,3-二氫-[1,4]-苯并噁嗪衍生物結構。然而經權威機構檢索，有關2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪的生物活性，尤其在穩定動脈硬化斑塊中的研究，目前國內外鮮見報道。?

發明內容

針對現有技術的不足，本發明要解決的問題是提供一種2,3-二氫-3羥甲基-6氨基?-[1,4]-苯并噁嗪在制備穩定動脈硬化斑塊藥物中的應用。?

本發明所述2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在制備穩定動脈硬化斑塊藥物中的應用。?

其中：有效穩定小鼠動脈硬化斑塊的2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪劑量為50～100mg/kg/day；優選劑量為50mg/kg/day。所述小鼠是apoe-/-小鼠。?

本發明提供的2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪為研制開發治療動脈硬化的藥物奠定了基礎。本發明提供的2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪還可作為一種有效的工具，用于動脈硬化斑塊不穩定的分子機制的研究。?

為了更好地理解本發明的實質，下面用2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪的藥理實驗及結果來闡明其在制備穩定動脈硬化斑塊藥物中的用途。?

本發明所述2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪的制備：?

在回流溫度下，向2,4-二硝基苯氧甲基環氧乙烷(0.480g,2mmol)和醋酸(1mL,17.5mmol)的EtOH/H₂O（v/v=6∶1，100mL）溶液中加入鐵粉(0.670g,12mmol)。反應混合物繼續回流120分鐘。冷卻至室溫，以飽和Na₂CO₃溶液調pH=8，以C鹽抽濾，濃縮掉濾液中的乙醇和水，所得固體以乙醇洗(10mL×4)。乙醇相以無水MgSO₄干燥，過濾，得粗品；將上述粗品以硅膠柱層析（乙醇作展開劑）分離，得2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪(0.149g,42%)。?

采用細胞生物學和分子生物學的方法，以如下實驗研究和觀察本發明所述2,3-二氫-3-羥甲基-6-氨基-[1,4]-苯并噁嗪在穩定動脈硬化斑塊中的作用。?