[發明專利](7R)-吡啶并[1,2-a]-7-氨基-6,7,8,9-四氫-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法

有效

• 申請號: 201210322406.2
• 申請日: 2012-09-04
• 公開（公告）號: CN102807567A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 朱經緯;李進;毛俊;陳偉;楊民民;吳希罕
• 申請（專利權）人: 南京藥石藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07F7/18
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氫-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法。

背景技術

(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氫-10-吲哚乙酸丙酯是一種默克公司的目前處于一期臨床研究新藥MK-7246的關鍵中間體。MK-7246是一種選擇性CRTH2拮抗劑，可以用來治療呼吸系統疾病。未來(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氫-10-吲哚乙酸丙酯將有很好的市場前景。

文獻Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2001)288-293和專利WO2010/031182中報道了一種(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氫-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法：

試劑和條件：(a)甲苯；(b)CH₃SO₃H，正丙醇，兩步收率：79％；(c)KOH，正丙醇，收率：68％；(d)EtOCOCl，NMM，四氫呋喃(THF)；CH₂N₂，收率：63％；(e)Rh₂(Oct)₄，二氯甲烷(DCM)，收率：64％；(f)ATA-117，FDH，LDH，NAD，D-丙氨酸，收率：80％。

該方法中部分原料如ATA-117、FDH、LDH、NAD和催化劑Rh₂(Oct)₄比較昂貴，且市場比較稀有。整個反應總收率只有17％左右，所以不適宜工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氫-10-吲哚乙酸丙酯的合成方法。主要解決現有(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氫-10-吲哚乙酸丙酯原料和催化劑比較昂貴、收率低等技術問題。

本發明制備方法以吲哚為原料，與草酰氯反應得到化合物X；在堿性條件下，用水合肼還原得到化合物XI；在正丙醇作用下發生酯化反應；與化合物XIII先在堿性條件下發生偶聯反應，再在酸性條件下脫叔丁基二甲基硅基，得到化合物XIV；催化加氫得到化合物XV；在堿性條件下與二碳酸二叔丁酯反應得到化合物XVI；氧化得到化合物XVII；在弱酸性條件下發生關環反應得到化合物XVIII；催化加氫得到化合物XIX；在酸性條件下脫保護得到(7R)-吡啶并[1，2-a]-7-氨基-6，7，8，9-四氫-10-吲哚乙酸丙酯(I)。

本發明的制備方法如下：

其中TBS為叔丁基二甲基硅基，Bn為芐基，Boc為叔丁氧基羰基。

本發明還公開了另一種制備方法，同樣以吲哚為原料經化合物X、化合物XI得到化合物XII，然后與化合物XIII在堿性條件下發生偶聯反應得到化合物XX；催化還原得到化合物XXI；在堿性條件下與二碳酸二叔丁酯反應得到化合物XXII；在酸性條件或者四丁基氟化銨下脫去叔丁基二甲基硅基得到化合物XVI；再經化合物XVII、化合物XVIII、化合物XIX得到化合物I。

制備方法如下：

上述兩個反應式中，各步驟優選的條件如下：

由化合物IX制備化合物X步驟中，反應溫度優選為-10～0℃，反應溶劑優選乙醚或四氫呋喃。

由化合物X制備化合物XI步驟中，反應溫度優選為100～120℃，堿優選KOH或NaOH。

由化合物XI制備化合物XII步驟中，化合物XI∶N，N′-羰基二咪唑的摩爾比優選1.0∶1.0～1.0∶1.5；反應溶劑為正丙醇和二氯甲烷或者四氫呋喃。

由化合物XVI制備化合物XVII步驟中，化合物XVI∶氧化劑∶堿的摩爾比優選1.0∶2.0～4.0∶2.0～5.0，反應溶劑優選二甲亞砜(DMSO)、N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或四氫呋喃，氧化劑優選三氧化硫吡啶或氯鉻酸吡啶鹽，堿為三乙胺。

由化合物XVII制備化合物XVIII步驟中，酸優選對甲苯磺酸吡啶鹽，反應溫度優選40～80℃，反應溶劑優選甲苯。

由化合物XVIII制備化合物XIX步驟中，反應溶劑優選乙酸乙酯(EA)或四氫呋喃，催化劑優選鈀碳或氫氧化鈀。

由化合物XIX制備化合物I步驟中，反應溶劑優選正丙醇，酸優選鹽酸或者HCl氣體。