[發明專利]用于治療代謝綜合征的珠氯米芬

在審

• 申請號: 201210322193.3
• 申請日: 2008-09-05
• 公開（公告）號: CN102940619A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: A.范阿斯
• 申請（專利權）人: 利普生物藥劑公司
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進

本申請是申請日為2008年9月5日，申請號為200880121472.5(國際申請號為PCT/US2008/075433)，發明名稱為“用于治療代謝綜合征的珠氯米芬”的發明專利申請的分案申請。

相關申請的互相參照

本申請要求2007年10月16日提交的美國臨時申請序列號60/980,334的權益，其內容特通過引用結合于本文。

發明領域

本發明涉及治療代謝綜合征和與之相關的病癥的組合物和方法。更具體地，本發明涉及包含富含珠氯米芬的氯米芬的組合物在治療低或具有低-正常睪酮的患者的代謝綜合征和與之相關的病癥中的用途。

背景

代謝綜合征的特征在于一個人所具有的一組代謝風險因素，包括腹部肥胖、胰島素抵抗或葡萄糖不耐性、致動脈粥樣硬化的血脂異常、血栓前狀態(prothrombotic?state)、促炎癥狀態(proinflammatory?state)和高血壓。如果患者顯示至少三種以下癥狀，成人治療小組(Adult?Treatment?Panel)就定義為代謝綜合征：腰圍測量男性至少40英寸，女性35英寸；血清甘油三酯水平至少150mg/dl；HDL膽固醇水平男性低于40mg/dl，女性低于50mg/dl，血壓至少135/80mm?Hg和血糖(血清葡萄糖)至少110mg/dl。據估計，美國高達25％的人口受代謝綜合征困擾。

認為代謝綜合征的根本原因是胰島素抵抗，其中胰島素攝取血中葡萄糖的能力削弱。這導致在進食后葡萄糖水平維持升高狀態，而胰腺對進食是通過分泌胰島素作出響應的。如果不治療，代謝綜合征顯著增加II型糖尿病、心血管疾病和涉及動脈壁中粥樣斑塊聚集的其它疾病的風險。

幾項研究已經表明男性空腹胰島素水平和血清睪酮間的負相關性。而且，與對照組相比，患代謝綜合征和其它胰島素抵抗疾病諸如肥胖癥和2型糖尿病的男性的血清睪酮顯著更低。然而，并未闡明這些觀察的潛在機理。

一項最近的研究已經表明，睪酮和胰島素間的關系可經身體質量指數(body?mass?index)(BMI)的變化介導，其中的低睪酮水平導致肥胖癥和脂肪酸代謝失調，這依次促進胰島素抵抗。與睪酮相比，在該研究中并未發現雌激素水平和胰島素敏感性之間的顯著關系。

另一項最近的研究評價患廣譜胰島素敏感性的男性的下丘腦-垂體-性腺軸。在該研究中，觀察到胰島素敏感性和睪酮間的正相關性，然而，未觀察到胰島素敏感性和促黃體激素(LH)分泌參數之間的關系表明，與胰島素抵抗有關的低睪酮并不由下丘腦或垂體的缺陷引起，而由萊迪希細胞功能的改變引起。在這點上，完全證實萊迪希細胞類固醇生成，至少在體外，不僅受到LH脈沖分泌而且受到激素、生長因子、細胞因子和胰島素的調節。

雄激素補充對男性胰島素敏感性的影響的數據是相矛盾的。在一項研究中，患2型糖尿病的男性顯示用睪酮替代在血糖控制方面完全沒有改善，而更大的研究表明顯著降低糖化血紅蛋白。

睪酮是基本的男性雄激素，在男性全面健康中起關鍵作用。睪酮對發展和保持特定的生殖組織(睪丸、前列腺、附睪、精囊和陰莖)和男性第二性征是必須的。它在性欲和勃起功能中起關鍵作用，是介導和保持精子發生所必需的。

睪酮分泌是一系列激素加工的最終產物。下丘腦中分泌出的促性腺激素釋放激素(GnRH)控制促黃體激素(LH)和垂體前葉所分泌的卵泡刺激素(FSH)的脈沖分泌。LH依次調節睪丸萊迪希細胞中睪酮的產出和分泌，而FSH幫助介導精子發生。

睪酮缺乏可能由潛在性疾病或遺傳性疾病引起，也常為衰老綜合征。例如，原發性性腺機能減退源自原發性睪丸衰竭。在這種情況下，睪酮水平低和腦垂體促性腺激素水平(LH和FSH)升高。繼發或促性腺激素分泌不足性性腺機能減退是由于腦垂體促性腺激素的分泌的不足。除了低睪酮水平外，LH和FSH水平也是低的或低于正常。成人睪酮缺乏的某些后遺癥包括多種癥狀，包括：性欲喪失、勃起功能障礙、少精液癥或精子缺乏、第二性征缺乏或衰退、肌肉質量進行性下降、疲勞、情緒低落和骨質疏松癥的增加。這些疾病中的許多種被籠統地稱為男性更年期。

氯米芬(圖2)，是涉及他昔莫芬的抗雌激素，已經被用來治療患低睪酮水平的男性。氯米芬阻斷在下丘腦上的正常雌激素反饋和隨后在腦垂體上的負反饋。這導致促黃體激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)增加。對于男性，這些增加水平的促性腺激素刺激睪丸的萊迪希細胞并導致產生更高的睪酮水平。