[發明專利]一種河豚毒素口服液態制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210309534.3
• 申請日: 2012-08-28
• 公開（公告）號: CN102784102A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 趙繼紅;湯波瀾
• 申請（專利權）人: 趙繼紅;湯波瀾
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/529;A61K47/44;A61K47/32;A61K47/18;A61K47/10;A61K47/26;A61P29/00;A61P25/30;A61P25/36
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發明涉及一種河豚毒素口服液態制劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

????近幾年來，國內外對河豚毒素新藥的研發十分火熱。但是，迄今為止，尚未見有河豚毒素新藥能夠正式應用于臨床。究其原因，可能與單一的河豚毒素不具有鎮痛效果相關。國外有研究者發現，單一的河豚毒素水針劑用于鎮痛很難見效，在臨床試驗中還經常出現受試者有中毒反應或局部疼痛的現象。

現有技術中，有關河豚毒素軟膠囊制劑主要是黃致強申請的發明專利，名稱為“河鲀毒素油相制劑的制備方法”，專利號為“ZL?200410080557.7”。

根據試驗，現有技術存在以下不足之處：

1）現有技術是將河豚毒素溶入動植物的油脂，因為河豚毒素被油脂包裹，無法完全從中分離出來，因而無法對有效物質的使用劑量進行檢測，產品質量難以控制。本發明因為河豚毒素是溶入水溶性的物質，可以直接通過HPLC對有效物質進行含量檢測，使產品的質量控制具有可操作性。

2）現有技術是利用了脂溶性物質具有快速穿透血腦屏障（BBB）的特征，將河豚毒素溶入油脂。本發明是利用尿素、丙三醇、甘露醇、乙醇、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、乳酰胺等高滲透性物質能夠打開血腦屏障（BBB）的特征，同樣能夠提高河豚毒素對血腦屏障（BBB）的穿透性。

3）現有技術雖然具有良好的藥效，但由于河豚毒素受到油脂包裹，在油劑中只能緩慢釋放，造成河豚毒素起效較慢。本發明不存在這個問題，因此起效較快。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足之處，提供一種河豚毒素口服液態制劑及其制備方法。

本發明的河豚毒素口服液態制劑，所述的口服液態制劑包含河豚毒素、助溶劑、增溶劑、抗氧化劑、防腐劑、開放血腦屏障的高滲透物質和輔料。

所述的助溶劑選自醋酸、磷酸或檸檬酸及其鈉鹽。

所述的增溶劑選自聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚氧乙烯氫化蓖麻油HEL-40、聚氧乙烯氫化蓖麻油HEL-20中的一種或多種。

所述的抗氧化劑選自還原型谷胱甘肽、乙二胺四乙酸二鈉、植酸、抗壞血酸及其鈉鹽或異抗壞血酸及其鈉鹽。

所述的防腐劑選自苯甲酸及其鹽類、山梨酸及其鹽類、脫氫乙酸及其鈉鹽、雙乙酸鈉、丙酸鈣、乳酸鈉或生物食品防腐劑。

所述的開放血腦屏障的高滲透物質選自尿素、丙三醇、甘露醇、乙醇、半乳糖、果糖、葡萄糖、阿拉伯糖或乳酰胺。

所述的輔料為可食用非油脂類物質。

所述的可食用非油脂類物質選自液體聚乙二醇、丙三醇、甘油明膠、果膠、蜂膠、海藻膠或瓊脂。

所述的液體聚乙二醇選自PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600。

本發明的河豚毒素口服液態制劑的制備方法，包括以下步驟：將河豚毒素通過助溶劑、增溶劑充分溶解，添加抗氧化劑、防腐劑，以及開放血腦屏障的高滲透物質，然后溶入輔料，制成河豚毒素口服液態制劑。

本發明的河豚毒素口服液態制劑，在以下實驗的基礎上得出：

1.?河豚毒素在酸性水溶液中對小鼠不具有顯著的鎮痛作用。

試驗1.?小鼠熱板添足試驗：小鼠4組，其中3個給藥組分別使用河豚毒素，含量為0.1μg/ml、0.2μg/ml和0.4μg/ml，用量0.2ml/只（ip），1個對照組使用生理鹽水，用量0.2ml/只（ip）。給藥1小時后，采用小鼠熱板添足試驗法，觀察并比較小鼠的痛閾值。結果顯示，給藥組給藥后與給藥前無顯著差異（P＞0.05），與對照組也無顯著差異（P＞0.05）。

試驗2.?小鼠醋酸扭體試驗：小鼠4組，其中3個給藥組分別使用河豚毒素，含量為0.1μg/ml、0.2μg/ml和0.4μg/ml，用量0.2ml/只（ip），1個對照組使用生理鹽水，用量0.2ml/只（ip）。給藥1小時后，以0.6%?醋酸溶液0.2ml注射各小鼠（ip），觀察小鼠15分鐘內的扭體次數。結果顯示，給藥組與對照組無顯著差異（P＞0.05）。

上述試驗結果與蔡志基等人的試驗結果一致。（蔡志基，黃致強，潘心富《國產河豚毒素的藥理研究摘要》?河北水產科技,1983,1：1-3）

可以得出：單一的河豚毒素在酸性水溶液中對小鼠鎮痛無顯著作用。

上述情況表明，河豚毒素水溶液不能鎮痛的原因在于它不能穿透血腦屏障，只有讓它透過血腦屏障進入大腦和中樞神經，才能產生治療神經性疾病的效果。