[發(fā)明專利]用于胃腸外遞送化合物的配制物和其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210307933.6
• 申請日: 2007-08-03
• 公開（公告）號: CN102846613A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·M·夏;C·奧夫斯拉格爾;M·B·法沃茲;N·巴辛納
• 申請（專利權(quán)）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K47/18;A61P1/00;A61P13/00;A61P17/00;A61P39/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本申請是分案申請，原申請的申請?zhí)枮?00780009723.6，申請日為2007年8月3日，發(fā)明名稱為“用于胃腸外遞送化合物的配制物和其用途”。

相關(guān)申請的交叉參考

本發(fā)明要求了于2006年8月4日提交的序號為60/835,574的美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，在此將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。

發(fā)明背景

阿片類被廣泛用來減輕患有晚期癌癥及其它終末期疾病的患者的痛苦。阿片類是麻醉藥品，其活化位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體以減輕痛苦。然而，阿片類也與中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的受體反應(yīng)，導(dǎo)致包括便秘、惡心、嘔吐癥(vomiting)、尿潴留和嚴重瘙癢在內(nèi)的副作用。更值得注意的是對胃腸道(GI)的作用，其中阿片類抑制胃的排空和腸的推進運動活動，從而降低腸道傳送的速率，這會導(dǎo)致便秘。由于阿片類所導(dǎo)致的副作用(其會使人衰弱，并且經(jīng)常導(dǎo)致患者停止使用阿片類鎮(zhèn)痛劑)，其用于疼痛的功效經(jīng)常受到限制。

除了鎮(zhèn)痛阿片類引起的副作用外，研究表明內(nèi)源性阿片類化合物和阿片受體也會影響動物或人的胃腸道活動，并且可能參與腸道運動的正常調(diào)節(jié)以及流體的粘膜運輸。(Koch，T.R，等人，Digestive?Diseases?and?Sciences?1991，36，712-728；Schuller，A.G.P.等人，Society?of?Neuroscience?Abstracts?1998，24，524；Reisine，T.和Pasternak，G.，Goodman&Gilman's?The?Pharmacological?Basis?of?Therapeutic第9版1996，521-555和Bagnol，D.等人，Regul.Pept.1993，47，259-273)。因此，內(nèi)源性化合物的生理水平和/或受體活性的異常可引起腸功能障礙。

例如，進行了手術(shù)、尤其是腹部手術(shù)的患者經(jīng)常患有腸功能障礙，如術(shù)后(或手術(shù)后)腸梗阻，其可由自然阿片類水平的波動引起。類似地，近期生產(chǎn)過的女性通常患有產(chǎn)后腸梗阻，其被認為是分娩應(yīng)激產(chǎn)生的類似的自然阿片類波動所引起的。與術(shù)后或產(chǎn)后腸梗阻相關(guān)的腸功能障礙通常會持續(xù)3至5天，某些嚴重的病例持續(xù)一周以上。在手術(shù)后給患者施用阿片類鎮(zhèn)痛劑(現(xiàn)在這是一種幾乎普遍的做法)可加重腸功能障礙，從而延遲正常腸功能的恢復(fù)、延長住院時間和增加醫(yī)療費用。

已經(jīng)將其作為拮抗阿片類的不希望的外周作用的工具對阿片類鎮(zhèn)痛劑如納洛酮、納曲酮和納美芬進行了研究。然而，這些物質(zhì)不僅作用于外周阿片受體，而且還作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)位點，所以有時它們會逆轉(zhuǎn)阿片類的有益鎮(zhèn)痛作用或引起阿片戒斷的癥狀。用于控制阿片類誘導(dǎo)的副作用的優(yōu)選方法包括使用不易通過血腦屏障的外周阿片拮抗劑化合物。例如，外周μ阿片拮抗劑化合物甲基納曲酮和相關(guān)的化合物已被公開用于抑制患者的阿片類誘導(dǎo)的副作用(如便秘、瘙癢、惡心和/或嘔吐癥)。參見例如美國專利No.5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215；和Yuan，C.-S.等人，Drug?and?Alcohol?Dependence?1998，52，161。

對外周μ阿片受體拮抗劑甲基納曲酮的配制物已有描述(例如，參見例如美國專利No.6,608,075、6,274,591和6,559,158)。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲基納曲酮在某些媒介物中和在某些情況下形成降解產(chǎn)物。例如，參見US?2004266806A1。需要提供能有效地遞送甲基納曲酮并且在冷藏和/或室溫條件下甲基納曲酮不會大量降解的劑型。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了某些甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了在冷藏以及室溫條件下具有改善的活性化合物貯存期穩(wěn)定性特性的配制物。所提供的配制物可用于胃腸外施用甲基納曲酮。本發(fā)明包括制備這類配制物的方法和其用途，以及包含所提供的配制物的產(chǎn)品和套盒(kit)。

在某些實施方案中，提供了藥物組合物，其包含在水性溶液中的有效量的至少一種選自至少甲基納曲酮或其可藥用的鹽的活性化合物以及鈣鹽螯合劑。