[發明專利]阿齊沙坦多晶型的制備方法

有效

• 申請號: 201210306488.1
• 申請日: 2012-08-27
• 公開（公告）號: CN103113364A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 張孝清;包金遠;蔣玉偉;劉寶;孫瑞琴
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明涉及1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸（又名阿齊沙坦）的多晶型的制備方法。

背景技術

阿齊沙坦的化學名稱為1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，商品名Azilsartan，CAS號為147403-03-0，具有以下結構：

阿齊沙坦是由日本武田公司研制的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。2011年2月美國食品與藥品管理局（FDA）批準阿齊沙坦用于治療高血壓。該藥物為一種血管緊張素II受體拮抗劑，可單獨使用或與其它降血壓藥物一起使用。其結構中具有的4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑環是坎地沙坦(candesartan)結構中四唑的生物電子等排體，使得其可以克服四唑在合成和代謝方面的不足，具有更高的的口服生物利用度，被視作坎地沙坦酯的下一代產品。

J.Med.Chem，1996（36）26中公開了制備式（Ⅰ）的方法，同時也記載在中國專利CN92105152.2中。其中簡略提到該化合物重結晶方法：將阿齊沙坦粗品加入15倍溶劑量的乙醇中，攪拌1小時，得到無色棱晶的熔點為212℃～214℃。文獻（Synthesis?of?azilsartan［J］.Shu,Beiyan;Wu,esong;en,Junda,ZhongguoYiyao?Gongye?Zazhi(2010),41(12),881-883.）描述了該化合物的制備方法，其中提到該化合物晶體的熔點為190℃～191℃，但并未披露詳細的晶體制備方法。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此阿齊沙坦多晶型的制備意義重大，在本領域需要制備阿齊沙坦多晶型的額外方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備阿齊沙坦的I型晶體和Ⅱ型晶體方法。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

本發明包括化合物1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的兩種晶體的制備方法，其中I型晶體的制備步驟可分為：(1)溶解工序，(2)析晶工序(3)晶體采集、洗滌、干燥工序；II型晶體的制備步驟可分為(1)攪拌洗滌工序（打漿工序）(2)冷卻工序(3)晶體采集、干燥工序。

本發明的方法制備的兩種晶型，其分別為化合物1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的I型晶體和Ⅱ型晶體。兩種晶體的相關數據如下：

（1）化合物1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的I型晶體(以下稱為本發明I型晶體)，其粉末X射線衍射圖譜中，至少在下述衍射角9.135±0.2度、12.72±0.26度、18.295±0.2度、19.358±0.2度、20.350±0.2度、21.477±0.2度、23.530±0.2度、25.287±0.2度、26.690±0.2度及28.811±0.2度處顯示出衍射峰。

進一步地，粉末X射線衍射峰中，至少在下述衍射角2θ∶9.135度、12.726度、18.295度、19.358度、20.350度、21.477度、23.530度、25.287度、26.690度及28.811度處顯示出衍射峰。所述粉末X射線衍射圖是用CuKα射線得到的圖譜。更進一步的，所述I型晶體的粉末X射線衍射圖譜基本上如圖1。

(2)一種化合物1-[[2'-(4,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸的Ⅱ型晶體(以下稱為本發明Ⅱ型晶體)，其粉末X射線衍射圖譜中，至少在下述衍射角7.434±0.2度、8.436±0.2度、13.487±0.2度、14.906±0.2度、15.403±0.2度、16.974±0.2度、18.889±0.2度、21.074±0.2度、22.022±0.2度、22.623±0.2度、23.105±0.2度、24.875±0.2度、25.358±0.2度、28.447±0.2度、28.749±0.2度及30.139±0.2度處顯示出衍射峰。