[發明專利]茜草科類型環肽及其藥物組合物和應用

無效

• 申請號: 201210306178.X
• 申請日: 2010-07-21
• 公開（公告）號: CN102816212A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 譚寧華;范君婷;李艷;蘇佳;李佳;周宇波;彭延敏;彭濤;朱欽昌;曾廣智
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所;中國科學院上海藥物研究所;中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;A61K38/12;A61P31/22
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

本申請是專利申請“茜草科類型環肽，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法和應用”（申請號：201010232742.9，申請日：2010年7月21日）的分案申請。

技術領域：

本發明屬于藥物技術領域，具體地，涉及一類茜草科類型環肽，作為NF-κB信號通路抑制劑，以其為有效成分的藥物組合物，其制備方法及其在制備抗單純皰疹病毒I型（HSV-1）藥物中的應用。

背景技術：

NF-κB信號通路廣泛參與多種生物學效應，包括免疫反應、炎癥反應、病毒侵染、細胞生長、細胞凋亡和腫瘤發生發展等，是高等生物細胞中最重要的信號通路之一。核轉錄因子NF-κB是免疫應答、炎癥反應和機體發育過程中的關鍵轉錄因子，它在細胞中的定位與活力受到嚴格的調控。活化的NF-κB參與調控多種因子的基因表達，如致炎癥反應因子NO、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8，趨化因子MCP-1、RANTES，細胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1等。如果這些調節發生異常，就會導致微生物侵染、自身免疫疾病、發育異常和腫瘤等病理現象。NF-κB家族蛋白在體內各種類型細胞中普遍存在，在哺乳動物細胞中主要有5個成員，分別為RelA（P65），RelB，c-Rel，NF-κB1（p50/p105）和NF-κB2（p52/p100）。各成員可形成同型或異型二聚體而存在，最常見的是p65/p50二聚體。NF-κB信號通路主要包括一條經典信號通路和兩條非經典信號通路。

目前已有許多NF-κB信號通路抑制劑被發現，按來源主要分為天然產物、合成化合物、SiRNA、多肽以及蛋白（病毒、細菌、真菌）等。根據抑制劑在通路中的作用位置和作用機制不同可以分為作用于IKK復合體上游、直接針對IKK復合體、IKK與細胞核之間、細胞核內等四類。此外，NF-κB通路抑制劑已有被FDA批準上市作為臨床藥物的成功案例，例如用于治療腫瘤的三氧化二砷（ATO），Thalidomide，蛋白酶體抑制劑PS341（bortezomib）以及治療內風濕性關節炎等炎癥相關疾病的TNF-α單克隆抗體Remicade和Humira。但是，其他作用模式、結構新穎的小分子抑制劑的臨床應用報道還較少，同時該通路在相關疾病發生發展中的作用機制和調控機制有待更加深入闡明。所以發現結構新穎的NF-κB信號通路小分子抑制劑用于治療該通路相關疾病，或發現特異性的工具分子或探針分子去闡明該通路的信號轉導作用機制，具有十分重要的學術意義和很好的應用前景。

單純皰疹病毒（herpes?simplex?virus,HSV）屬于皰疹病毒科（herpesviridae）中α-皰疹病毒亞科的胞膜DNA病毒。臨床上，HSV具有兩個血清型，分別為HSV-1和HSV-2。HSV-1主要引起人腰部以上的黏膜和神經系統感染，所致疾病有角膜炎、皰疹性腦炎、腦膜炎、唇皰疹和齦口炎等。HSV-2主要引起腰以下生殖器感染，是生殖器皰疹（GH）的主要病原體。HSV先天感染和新生兒感染，可引起胎兒先天畸形、流產、早產和新生兒皰疹性疾病。HSV對成人感染率高達60%～90%，其最顯著的生物學特性是能在原發感染后在體內潛伏，并持續存在。高熱、免疫抑制、手術等因素的刺激可激活潛伏的HSV，引起癥狀性發作，或無癥狀性的病毒播散。HSV還能夠引起細胞癌變，其單獨感染，或與人乳頭瘤病毒（HPV）的共感染是宮頸癌發生的主要原因之一。

目前尚未有成功的HSV疫苗上市。用于治療HSV感染的藥物以核苷類衍生物為主，主要是通過與病毒DNA聚合酶正常底物競爭從而抑制病毒DNA合成而達到抗病毒目的，如阿昔洛偉（ACV），泛昔洛偉（FCV），賁昔洛偉（PCV）和更昔洛偉（GCV）等。這些藥物對治療HSV具有很好的療效，但因作用機制單一，隨著使用的頻率和劑量的增加，耐藥性和毒副作用的問題日益突出。藥用植物是開發新藥的重要來源，從廣泛的天然產物中尋找新的抗皰疹病毒藥物，尤其是具有不同作用機制的藥物，具有極其重要的現實意義。

現有技術中未見有茜草科類型環肽作為NF-κB信號通路抑制劑的報道，此外，茜草科類型環肽對單純皰疹病毒I型的活性抑制作用也未見報道；