[發明專利]四氫原小檗堿類化合物在制備抗抑郁藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210304852.0
• 申請日: 2012-08-25
• 公開（公告）號: CN103622958B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 呂子明;王宏濤;梁俊清;吳以嶺;趙韶華;田書彥;安軍永;李向軍
• 申請（專利權）人: 北京以嶺藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P25/24;C07D455/03
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技術領域

本發明涉及四氫原小檗堿類化合物的新用途，具體地，涉及四氫原小檗堿類化合物在制備抗抑郁藥物中的應用。

背景技術

抑郁癥是一種常見的情感性精神疾病，是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征并伴有食欲減退、性功能減退、睡眠障礙等軀體性癥狀綜合征。隨著生活節奏的加快，社會競爭的加劇，生活和工作壓力增大，抑郁癥已成為現代社會嚴重危害人類健康的常見病、多發病。

據統計，2005年，抑郁癥的發病率達到世界總人口的10%【Holden C. Global survey examines impact of depression[J].Science, 2000, 288(5463):39-40】。預計到2020年，抑郁癥將可能上升成為僅次于心臟病的第二大疾病，且女性抑郁癥患者是男性的2倍。據報道，中國20%的人有抑郁癥狀，7%患有抑郁癥【龔珍奇,陳紅蘭. 抗抑郁功能食品的研究進展[J]. 食品科學, 2007, 28(8): 532 -535】。抑郁癥嚴重困擾著人們正常的工作、學習和生活，其高自殺率傾向還直接影響社會安定【Kennedy SH．A review of antidepressant treatments today[J]. Eur Neuropsycho-Pharmacol, 2006, 16(8):S619】，因此，對抑郁癥的研究、預防及治療工作日益迫切，應當引起社會重視。

目前抑郁癥的治療方法有藥物、電抽搐、心理治療3種，但藥物治療仍占有重要的位置。目前臨床上抗抑郁藥主要包括三環類、5-羥色胺再吸收抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等化學藥物，雖然對各種程度的抑郁癥具有一定的治療作用，但是也存在著不良反應和較大的弊端，在一定程度上影響了長期應用。為了尋找更有效的抗抑郁劑，人們把目光投向有著廣闊前景的植物研究領域，尋找安全有效的抗抑郁中藥已成為當前醫學界的熱點問題。

四氫原小檗堿類化合物(THPBs)是一類具有四環結構的異喹啉類生物堿。我們對傳統中草藥進行生物堿的系統篩選和深入研究中，從延胡索(Corydalis yanhusuo )中分離出生物堿-延胡索甲素(Corydaline)和四氫小檗堿(Tetrahydroberberine，THB)。通過半合成方法制備出四氫小檗堿及結構類似物四氫巴馬亭紅堿、2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氫小檗因。其中延胡索甲素、四氫小檗堿和四氫巴馬亭紅堿為已知化合物，其結構式如下：

2,3,10-三甲氧基-9-甲胺基-13-甲基-7,8,13,13a-四氫小檗因為發明人發現的一個全新化合物。

四氫小檗堿具有芐基異喹啉結構。現有技術對四氫小檗堿進行了許多藥理活性研究，主要為鎮痛、鎮靜和安定作用【金國章, 竺心影, 唐希燦, 胥彬. 四氫小檗堿(N-l)的神經藥理學的研究[J]. 生理學報, 1962, 25(3):182-189】；心腦血管作用，如抗心率失常，抗高血壓【卞春甫, 邢淑華, 秦偉, 姚兵, 金國章. L-四氫巴馬亭、L-千金藤立定和四氫小檗堿對心肌血流量和耗氧量的影響[J]. 徐州醫學院學報, 1989, 8: 79-82】，抗血小板聚集，心肌缺血保護【周軍, 宣波, 李德興. 四氫小檗堿對大鼠缺血及再灌注心肌的作用[J]. 中國藥理學報, 1993; 14 (2): 130-133】，腦缺血保護【張群英, 王紅蘭, 賀廣遠. 四氫小檗堿對大鼠全腦缺血再灌注損傷的保護作用[J]. 南京鐵道醫學院學報, 1996, 15(2):76-79.】；抗老年癡呆作用【許長慶. 阿爾采末病神經元凋亡發生機制的研究及四氫小檗堿的抗凋亡作用[J]. 生理科學研究進展, 1999, 30 (3): 224-226.】α、β-腎上腺素能受體作用；抗過敏作用【王瑜, 李德興. 四氫小檗堿和四氫巴馬亭左旋體對過敏反應的影響[J]. 南京醫學院學報, 1992, 12(4): 339-341.】；多巴胺受體阻滯作用【金國章, 汪曉立, 施衛星. 新化學類型的腦內多巴胺受體阻滯劑-四氫原小璧堿同類物[J]. 中國科學, 1985, B輯(10): 925-930.】；M-膽堿受體親和作用【侯羽飛,劉國卿. 粉防己堿, 小檗胺等四氫異喹啉類生物堿對大鼠腦內M-膽堿受體的作用[J]. 藥學學報, 1988, 23(12):801-808】等。