[發(fā)明專利]用于治療胃腸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的立體異構(gòu)化合物的合成方法及中間體

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210298625.1
• 申請(qǐng)日: 2006-08-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102863374A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K.比;J.B.葉;P.彭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: ARYx醫(yī)療有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/58
• 分類號(hào): C07D211/58;C07D453/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 劉蕾;沙捷

1.一種制備結(jié)構(gòu)式II′的化合物的方法

其包括將式(I′)的化合物

或其鹽分別轉(zhuǎn)化為式(II′)的化合物或其鹽，其中X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基，且R是(C₁-C₈)烷基。

2.一種式II′的化合物

或其鹽，其中X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基，且R是(C₁-C₈)烷基。

3.一種制備式III′的化合物的方法

其包括用堿金屬的氫氧化物或氫化物處理式(II′)的化合物

其中X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基，且R是(C₁-C₈)烷基。

4.一種式III′的化合物

或其鹽，其中X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基。

5.一種制備式III″的化合物的方法

其包括以下步驟：

a)使式III′的化合物

與手性拆分劑接觸，以生成III″的手性鹽并分離所述III″的手性鹽；

b)任選地重結(jié)晶步驟a)的產(chǎn)物；以及

c)使步驟a)或b)的產(chǎn)物與堿接觸，以生成式III″的化合物；

其中X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基。

6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述手性拆分劑是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸，且所述III′的鹽是(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽的(3S,4R)-對(duì)映異構(gòu)體。

7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中一當(dāng)量的(+)-2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸用于兩當(dāng)量的III′。

8.一種式III″的化合物

或其鹽，其中X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基。

9.一種制備式IV′的化合物的方法

其包括使式III″的化合物

與6-鹵代己酸(C₁-C₈)烷基酯接觸，其中R′是(C₁-C₈)烷基(優(yōu)選乙基)，和X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基。

10.一種式IV′的化合物

或其鹽，其中R′是(C₁-C₈)烷基(優(yōu)選乙基)，且X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基。

11.一種制備式V′的化合物的方法

其包括使式IV′的化合物

與(R)-奎寧環(huán)-3-醇和路易斯酸在有機(jī)溶劑中接觸，其中R′是(C₁-C₈)烷基且X₁是氮保護(hù)基，且X₂選自氫和氮保護(hù)基。

12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述路易斯酸是四醇鈦。

13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述四醇鈦是Ti(OiPr)₄(四異丙醇鈦)。

14.一種式IV′的化合物

或其鹽，其中X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基。

15.一種制備式VI′的化合物的方法

其包括使X₁和X₂基團(tuán)從式V′的化合物中解離

其中X₁是氮保護(hù)基且X₂選自氫和氮保護(hù)基。