[發明專利]氨磺必利的中間體及利用該中間體制備氨磺必利的方法

無效

• 申請號: 201210292275.8
• 申請日: 2012-08-16
• 公開（公告）號: CN102807516A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 蔣紅斌;楊文;羅睿
• 申請（專利權）人: 四川省百草生物藥業有限公司
• 主分類號: C07C317/50
• 分類號: C07C317/50;C07C315/04;C07D207/09
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1.一種氨磺必利的中間體：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸，結構式如式（Ⅲ）所示：

2.一種氨磺必利的中間體的制備方法，其特征在于，包括將結構式為式（Ⅳ）的化合物：4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸與二碳酸二叔丁酯進行反應；

上述反應中，將4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅳ）溶解于溶劑A中，加入堿，再加入二碳酸二叔丁酯在5-60℃下反應0.5-5小時，冷卻反應物至室溫，再傾入冰水中，靜置分層，調節水層pH至3-4，攪拌析出固體，過濾，干燥，制得氨磺必利的中間體：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）。

3.根據權利要求2所述的氨磺必利的中間體的制備方法，其特征在于：所述4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1-1：2。

4.根據權利要求2所述的氨磺必利的中間體的制備方法，其特征在于：所述溶劑A為乙醇、甲醇、DMF和乙腈中的至少一種。

5.根據權利要求2所述的氨磺必利的中間體的制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸鈉。

6.一種氨磺必利的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

a、將氨磺必利的中間體：4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）與N-乙基-2-氨甲基吡咯烷進行縮合反應，制得4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）；

上述反應中，將4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）溶解于溶劑B中，再加入DCC，在10-40℃下與N-乙基-2-氨甲基吡咯烷反應10-13小時，用冰水洗滌反應物，蒸餾除去溶劑B，制得4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）；

b、將制得的4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）進行脫保護基反應；

上述反應中，將4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-N-((1-乙基-2-吡咯烷基)甲基)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺（Ⅱ）溶解于溶劑C中，再加入酸在室溫下反應10-40分鐘，減壓蒸餾除去溶劑C，再加入水，攪拌，析出固體，過濾，重結晶，制得氨磺必利（Ⅰ）。

7.根據權利要求6所述的氨磺必利的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述4-（N-叔丁氧基羰基）氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（Ⅲ）與N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和DCC的摩爾比為1：1：1-1：2：2。

8.根據權利要求6所述的氨磺必利的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述溶劑B為二氯甲烷或DMF或乙腈或四氫呋喃；步驟b中，所述溶劑C為乙醇或甲醇或乙腈或DMF。

9.根據權利要求6所述的氨磺必利的制備方法，其特征在于：步驟b中，所述酸為鹽酸。