[發(fā)明專利]一種CA-PLGA-TPGS星型共聚物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210292220.7
• 申請(qǐng)日: 2012-08-16
• 公開（公告）號(hào): CN102807677A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梅林;曾小偉;黃來強(qiáng);鄭義;陳紅波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 清華大學(xué)深圳研究生院
• 主分類號(hào): C08G81/00
• 分類號(hào): C08G81/00;C08G63/08;C08G65/48;A61K47/34;A61L27/18;A61L31/06;A61L17/10
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種CA-PLGA-TPGS星型共聚物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

生物可降解高分子材料由于其在體內(nèi)良好的生物相容性和可降解性作為給藥系統(tǒng)載體廣泛應(yīng)用于靶向緩釋、控釋研究。聚乙丙交酯共聚物(PLGA)是目前在國際上獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的緩控釋藥劑的主要載體材料，由丙交酯和乙交酯按一定配比共聚得到，它兼有兩種材料的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)又能很好的彌補(bǔ)兩種材料的不足。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性及抗張強(qiáng)度，在人體無毒，無積累，因此它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有很誘人的應(yīng)用前景和極高的商業(yè)價(jià)值。

Vitamin?E?TPGS(TPGS)是聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherol?polyethylene?glycol?1000succinate)的簡稱，是維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸酯(TOS)的羧基與聚乙二醇酯化而成，分子結(jié)構(gòu)如下所示，已載入《美國藥典》。

TPGS已廣泛應(yīng)用于藥物制劑、食品和化妝品研究中，TPGS是淡黃色的蠟狀固體，近乎無味，它是一種兩親分子，有一個(gè)親水的極性頭部和一個(gè)疏水的脂肪族碳鏈尾部分子，能溶于水，也能溶于大多數(shù)極性有機(jī)溶劑。膽酸(Cholic?Acid，CA)是一種主要的初級(jí)膽汁酸，它是在脂肪的消化過程中作為乳化劑在哺乳動(dòng)物的肺上生物學(xué)合成的生物分子，具有一個(gè)堅(jiān)硬的類固醇骨架結(jié)構(gòu)和四個(gè)可反應(yīng)基團(tuán)，在體內(nèi)具有良好的生物相溶性。其分子結(jié)構(gòu)式如下所示：

相比于單一的線性高分子，星型等預(yù)先設(shè)計(jì)形狀的高分子聚合物帶來了諸多物理、化學(xué)、生物等性能的改善。與相同分子量的線性高分子相比，星型高分子具有更小的流體力學(xué)體積，在溶液中的粘度要小，在血液中不易被阻滯，對(duì)藥物具有更高的包封率和載藥量。(Mohammad?R?N，et?al.Polymer?52(2011)2799和Giovanni?M，et?al.Macromol.Rapid?Commun.25(2004)1139)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種星型生物可降解的CA-PLGA-TPGS星型共聚物及其制備方法。

本發(fā)明所提供的CA-PLGA-TPGS星型共聚物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：

其中：m＝5-260，n＝1-200。

式I中所述TPGS代表式II所示的基團(tuán)：

其中：p＝23-115。

制備上述CA-PLGA-TPGS星型共聚物的方法，包括下述步驟：

(1)CA-PLGA的制備：按照原料摩爾百分比，以2％-95％的丙交酯單體、2％-95％的乙交酯單體和0.1％-20％的膽酸引發(fā)劑為原料，在無水無氧且催化劑存在的條件下進(jìn)行聚合反應(yīng)，得到CA-PLGA共聚物；

(2)TPGS的羧基化：按照原料摩爾百分比，以5％-90％的TPGS(聚乙二醇維生素E琥珀酸酯)、5％-90％的丁二酸酐(SA)或者馬來酸酐、以及5％-50％的催化劑為原料進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后對(duì)得到的反應(yīng)液用沉淀劑進(jìn)行沉淀，過濾，將沉淀干燥，即獲得羧基化的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(CTPGS)；

(3)CA-PLGA-TPGS星型聚合物的制備：將CA-PLGA、CTPGS和脫水縮合劑在催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后對(duì)得到的反應(yīng)液用沉淀劑進(jìn)行沉淀，過濾，將沉淀干燥，即獲得星型兩親性嵌段共聚物CA-PLGA-TPGS；所述CTPGS和CA-PLGA的摩爾比為1-15。

其中，步驟1)中所述催化劑選自下述至少一種：辛酸亞錫、異辛酸亞錫、有機(jī)胍(如醋酸四甲基二丁基胍)、金屬鋅、三丁基氯化錫、乙酰丙酮鐵、乳酸鋅、納米氧化鋅、牛磺酸、乙醇鐵、正丙醇鐵、異丙醇鐵和正丁醇鐵。所述催化劑的用量為所述單體摩爾總量的0.01％-1％。

步驟1)中，所述聚合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為120-180℃，反應(yīng)時(shí)間為6-24小時(shí)。所獲得的CA-PLGA共聚物的數(shù)均分子量Mn為3000-50000。

在步驟1)后步驟2)前，所述方法還包括對(duì)得到的CA-PLGA共聚物進(jìn)行純化的步驟，方法如下：將CA-PLGA共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使CA-PLGA共聚物沉淀，過濾，將沉淀于30-50℃真空干燥，即得到純化的數(shù)均分子量Mn為3000-50000的CA-PLGA共聚物。