[發明專利]一種托芬那酸的合成方法

無效

• 申請號: 201210291976.X
• 申請日: 2012-08-16
• 公開（公告）號: CN102786429A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 郝智慧;林揚;賈德強;姚德勇;沈魏;張瑞麗;王艷玲
• 申請（專利權）人: 青島農業大學;青島康地恩藥業股份有限公司;菏澤普恩藥業有限公司
• 主分類號: C07C229/58
• 分類號: C07C229/58;C07C227/08
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 楊晞

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技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體地說，涉及一種托芬那酸的合成方法。

背景技術

托芬那酸英文名為Tolfenamic?Acid，化學名稱為2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，其結構式如下：

托芬那酸是由丹麥GEA藥物有限公司研發的，是一種應用廣泛的非甾體抗炎藥物。1983年5月日本東菱藥品工業以Clotam的商品名作為治療關節疼和偏頭疼人用藥上市，目前在國外市場主要的生產廠家為法國和加拿大Vetoquinol公司，產品為片劑和注射劑，商品名為TOLFEDINE。托芬那酸于1994年由Vetoquinol公司上市用于獸醫臨床，主要用于犬、貓等的抗炎、解熱、鎮痛治療，最近也有有關在牛體內的研究報道。

目前已經報道的合成工藝如下：

將鄰氯苯甲酸與N，N-二甲基甲酰胺混合加熱，然后加入一定量的3-氯-2-甲基苯胺，繼續升溫后，加入碳酸鉀，回流反應一段時間，反應完后蒸干溶劑二甲基甲酰胺，殘余物用水溶解，調節PH至堿性，酸化得到純度很低的粗品，然后用45%乙醇重結晶，再用稀乙醇重結晶，隨后制備其鈉鹽然后酸化得到純品。收率很低，為38%左右。

這條路線采用了比較便宜的試劑鄰氯苯甲酸和3-氯-2-甲基苯胺作為起始原料，但是采用了DMF作為溶劑，沸點比較高且毒性較大，并且反應完后需要蒸干高沸點的DMF溶劑，操作困難，并且采取蒸干溶劑的方法，雜質和產品沒有得到分離，導致后續產品精制過程繁瑣，產品收率低。

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發明內容

本發明的目的是為了針對現有合成工藝的不足，提供一種新的托芬那酸的合成方法。該方法具有溶劑毒性小，操作簡單且易于實現，收率高等特點。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案予以實現：

一種托芬那酸的合成方法，包括以下步驟：

①將鄰氯苯甲酸和堿金屬氫氧化物加入到甲基異丁基酮中，加熱升溫進行反應；

②??隨后，向上步所得的反應混合液中加入3-氯-2-甲基苯胺、縛酸劑和催化劑，加熱升溫反應，隨后，冷卻，然后加入水進行萃取，分液，水相用鹽酸酸化析晶，過濾，濾餅為托芬那酸粗品，粗品重結晶得到托芬那酸精制產品。

作為本發明的進一步技術方案，上述合成步驟①所用的堿金屬氫氧化物包括氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種，優選氫氧化鈉。

作為本發明的進一步技術方案，上述合成步驟②所使用的縛酸劑包括乙酸鈉，乙酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，磷酸鈉，磷酸鉀，N-乙基嗎啉中的一種或幾種，優選乙酸鈉或碳酸氫鈉中的一種或混合物。

作為本發明的進一步技術方案，反應所用的催化劑包括溴化亞銅，氯化亞銅，銅粉，乙酸銅中的一種或幾種的混合物。

作為本發明的進一步技術方案，鄰氯苯甲酸和3-氯-2-甲基苯胺摩爾比為1:0.5-2，優選摩爾比為1:0.9-1.1。

作為本發明的進一步技術方案，鄰氯苯甲酸和縛酸劑摩爾比為1：0.5-4，優選摩爾比為1:0.8-1.5.

作為本發明的進一步技術方案，上述合成步驟②的加熱反應溫度為90℃至回流溫度。

作為本發明的進一步技術方案，重結晶所用的溶劑為乙醇、乙醇/水混合溶劑、甲醇其中之一，優選乙醇/水混合溶劑.

作為本發明的進一步技術方案，合成步驟①加熱升溫進行反應的時間在0.5h-5h，合成步驟②加熱升溫反應的時間在3-12小時。

優選的托芬那酸合成技術方案步驟如下：

①將鄰氯苯甲酸和氫氧化鈉加入到甲基異丁基酮中，加熱升溫進行反應；

②向上步反應所得的反應混合液中加入3-氯-2-甲基苯胺和乙酸鈉和催化劑，加熱反應一段時間，反應完后，冷卻，加入水進行萃取，水相用鹽酸酸化析晶，過濾，濾餅為托芬那酸粗品，粗品用乙醇/水混合溶劑重結晶得到托芬那酸精制產品；其中，步驟②中反應所用催化劑選用溴化亞銅，氯化亞銅，銅粉，乙酸銅中的一種或幾種的混合物。

????本發明通過更換了反應溶劑，使得反應過程發生變化，得以提高收率;另外根據反應特點，分步驟進行合成，也取得了良好的效果，另外在后處理上由于溶劑的特點，得以采用萃取的方法處理反應液，具有純化處理更加方便等優點。

與現有技術相比，本發明的優點和積極效果是：本發明提供的技術方案具有操作簡單，易于實現工業化生產，收率高，成本低，安全環保等優點，特別適合工業化生產。

具體實施方式