[發明專利]一種他汀類中間體手性還原的方法

無效

• 申請號: 201210278179.8
• 申請日: 2012-08-07
• 公開（公告）號: CN102766071A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 梅光耀;張智岳;方真榮;孟校威;張春娥
• 申請（專利權）人: 浙江宏元藥業有限公司
• 主分類號: C07C255/20
• 分類號: C07C255/20;C07C253/30;C07C69/675;C07C67/31;C07B53/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

技術領域

本發明屬于藥物有機合成技術領域，具體涉及一種他汀類中間體手性還原的方法。

背景技術

全合成手性他汀類藥物目前主要有阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣，該藥物是一種新型的HMG-CoA還原酶的抑制劑，能夠高效地降低血脂的藥物，由于它具有高效低毒副作用的優點,倍受人們的青睞，因此該藥物前景極其廣闊。

它們有著共同的特性，即在側鏈部分都有兩個手性中心，比如：阿托伐他汀鈣為（3R，5R），瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣都是為（3R，5S），這兩個手性中心的引入，它們通常采用如下方法制備：

（1）采用（R）-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯通過縮合得到含一個手性中心的二羰物酯為化合物B，再用鈉硼氫和甲氧基二乙基硼烷在-70～-100℃的低溫下進行手性還原得到化合物C，然后上丙酮叉保護得到化合物D，其合成路線為：

（2）采用（S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯通過縮合得到含一個手性中心的二羰物酯為化合物F，再用鈉硼氫和甲氧基二乙基硼烷進行手性還原得到化合物G，然后上丙酮叉保護得到化合物H，其關鍵的合成步驟如下：

它們有著共同的特點，在制備化合物C和G的時候，都采用了以甲氧基二乙基硼烷作為手性誘導劑，采用鈉硼氫作為還原劑，溶劑為甲醇和四氫呋喃，反應溫度-70～-100℃。

而采用上述文獻的還原條件都是采用低溫反應，且如此低的溫度往往需要采用液氮冷卻才能實現，而液氮在制備過程中往往需要消耗大量的電能。工業化生產時，一方面由于液氮的冷卻使用過程中，氣化后的氮氣尾氣溫度極低，難以回收利用，導致了該原料的能量利用效率很低，而能耗很高，并且利用液氮成本很大，液氮占到總成本的10～15%；另一方面，整套低溫設備屬于特種設備，固定資產投入非常大。因此，現有技術非常不節能，運行成本較高，給產業化帶來諸多不便。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明的目的在于設計提供一種他汀類中間體手性還原的技術方案，該方法能夠降低反應溫度，降低了生產成本，達到了節能減排的目的。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于包括以下工藝步驟：

1）氮氣保護下，將如式①所示的化合物I溶解在乙醚與乙醇組成的混合液中，并通過常規冷凍機降溫至-30～-15℃，

式①

?????其中X為CN或Cl；

2）在上述物料中加入質量濃度為50%的甲氧基二乙基硼烷的乙醚溶液，乙醚溶液的加入量與化合物I的重量比為0.8～1.2:1，攪拌均勻；

3）在溫度-30～-15℃下，分3～5批加入氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫，并在1～4小時內加完，氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫的加入量與化合物I的重量比為0.2～0.5:?1，加完后保溫4～6小時，得到如式②所述的化合物R，

式②。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟1）中化合物I：乙醚：乙醇的投料重量比為1:7～10:2～4。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟1）中化合物I：乙醚：乙醇的投料重量比為1:7.5～8.5:2.5～3.5。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟1）中降溫至-25～-20℃。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟2）中乙醚溶液的加入量與化合物I的重量比為0.85～1.1:1。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟2）中攪拌25～35分鐘。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟3）中在溫度-25～-20℃下分批加入氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟3）中在2～3小時內加完氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟3）中氰基硼氫化鈉或者鉀硼氫的加入量與化合物I的重量比為0.3～0.4:?1。

所述的一種他汀類中間體手性還原的方法，其特征在于所述的步驟3）中保溫4.5～5.5小時。