[發(fā)明專利]一種咯萘啶類化合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210258442.7
• 申請日: 2012-07-24
• 公開（公告）號: CN103570711A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱維良;張皓冰;王賀瑤;胡薇;蔡海燕;段李平;姚俊敏;陳凱先
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海藥物研究所;中國疾病預防控制中心寄生蟲病預防控制所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4745;A61P33/06
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種咯萘啶類化合物及其用途，特別是涉及一種通過對咯萘啶的結(jié)構(gòu)優(yōu)化使其具有更低的結(jié)合自由能、更高的抑制瘧原蟲體內(nèi)PDE（磷酸二酯酶）活性的抗瘧的咯萘啶類化合物。

背景技術(shù)

咯萘啶（pyronaridine，PYR）是1970年我國創(chuàng)制的瘧原蟲紅內(nèi)期無性體殺滅劑，代號7351。其相應(yīng)藥物的化學名為2-甲氧基-7-氯-10-[3′,5'-雙（吡咯烷基-1-甲基）-4'-羥基-苯基]氨基苯并[b]1,5-萘啶四磷酸鹽，商品名為瘧乃停（malaridine），分子式為：

PYR能有效的作用于惡性瘧原蟲，紅內(nèi)期原蟲不同發(fā)育階段對咯萘啶的敏感順序為環(huán)狀體>滋養(yǎng)體>裂殖體，并且對于各期原蟲的作用咯萘啶均大于氯喹。

咯萘啶對氯喹、奎寧及乙胺嘧啶或甲氟喹等抗性株均未呈現(xiàn)交叉抗性。用體外測試法測得咯萘啶對我國惡性瘧原蟲敏感株FCC-102/JS的IC₅₀為15.4±2.50nM，而對惡性瘧原蟲抗氯喹株FCC-4/HN則為15.0±1.4nM，表明咯萘啶與氯喹無交叉抗性；泰國東部對氯喹、奎寧及乙胺嘧啶有抗性的瘧原蟲分離物，體外測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對咯萘啶仍敏感，半數(shù)抑制濃度（IC₅₀）為8.40nM，最小抑制濃度（MIC）為21.5nM，而對泰國北部藥物較敏感的惡性瘧原蟲分離物測得的IC₅₀為10.1nM，MIC為26.8nM，這表明咯萘啶對泰國不同地區(qū)的惡性瘧原蟲分離物同樣敏感；在甲氟喹及恩哌羅林（enpiroline）治療失敗的病例中獲得的惡性瘧原蟲分離物，測得IC₅₀為8.9nM，MIC為18.8nM，表明咯萘啶（PYR）對甲氟喹未產(chǎn)生交叉抗性。

然而咯萘啶的具體作用和機制至今仍未明確。對伯氏瘧原蟲體內(nèi)實驗及惡性瘧原蟲體外實驗表明它首先是破壞瘧原蟲滋養(yǎng)體的復合膜結(jié)構(gòu)功能以及食物泡的代謝活力，并呈現(xiàn)進行性加重而迅速殺蟲，同時，還發(fā)現(xiàn)了線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜、核糖體及染色質(zhì)等的變化。而對于咯萘啶的作用靶標，科學家們也進行了不少研究。Chavalitshewinkoon的研究表明，咯萘啶作用于DNA拓撲異構(gòu)酶II（Chavalitshewinkoon,P.,Wilairat,P.,Gamage,S.,Denny,W,Figgitt,D.,Ralph,R.,1993.Structure-activity），但是更多的研究結(jié)果顯示咯萘啶不參與蛋白質(zhì)-DNA復合物的形成，從而認為DNA拓撲異構(gòu)酶II并不是咯萘啶的作用位點。此后，基于咯萘啶與氯喹的相似結(jié)構(gòu)，Auparakkitanon發(fā)現(xiàn)這兩種藥物均能抑制β-血紅素的生成并且形成藥物-血紅素復合物，最終抑制依賴GSH的血紅素降解，加速血紅素誘導的血紅細胞降解過程，β-血紅素被認為是咯萘啶的作用靶標（Auparakkitanon,S.,Chapoomram,S.,Kuaha,K.,Chirachariyavej,T.,Wilairat,P.,2006.Targeting?of?hematin?by?the?antimalarial?pyronaridine.Antimicrob?Agents?Chemother50,2197-2200.）。但是與氯喹不同，在同樣條件下，所需的咯萘啶藥物濃度僅為氯喹的1/100，而且它與哌喹、羥基哌喹及氯喹等均無明顯的交叉抗性，這些事實提示了咯萘啶可能還存在其他的作用位點或作用途徑，因此該問題還值得進一步研究證明。

本發(fā)明中，發(fā)明人根據(jù)咯萘啶的新的作用機制，解釋了咯萘啶與氯喹不同的抗瘧原理，并以此鑒于咯萘啶與PDE的結(jié)合模式，發(fā)明人又基于咯萘啶的結(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化，得到的化合物顯示出與PDE有更低的結(jié)合自由能，提示具有更強的結(jié)合作用，因此，進一步開發(fā)了活性更強的抗瘧藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明證實了咯萘啶存在現(xiàn)在未知的作用位點和作用途徑，發(fā)現(xiàn)了新的作用機理，即咯萘啶是PDE的抑制劑。并且通過對咯萘啶的上述位點的結(jié)構(gòu)修飾使其對PDE具有較低的結(jié)合自由能，結(jié)構(gòu)改進的咯萘啶、即如下通式I所示的咯萘啶類化合物具有可能的抑制瘧原蟲體內(nèi)PDE（磷酸二酯酶）活性的機理，這是一種咯萘啶類化合物的抗瘧作用新機制。同時通過化學合成以及體內(nèi)活性測試驗證了咯萘啶類化合物具有良好的抗瘧效果。

因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種如下通式I所示的咯萘啶類化合物及其藥學上可接受的鹽。