[發明專利]一種西布曲明類似物的磺酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201210257961.1
• 申請日: 2012-07-24
• 公開（公告）號: CN102786444A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 劉繼紅;王西;笪寶;劉文兵
• 申請（專利權）人: 上海瑞博化學有限公司
• 主分類號: C07C309/04
• 分類號: C07C309/04;C07C303/32;C07C211/29;C07C209/24
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 張美娟

技術領域

本發明涉及一種西布曲明類似物的磺酸鹽的制備方法，屬于醫藥制備技術領域。

背景技術

西布曲明是一種中樞神經抑制劑，具有興奮、抑食等作用，它有可能引起血壓升高、心率加快、厭食、失眠、肝功能異常等危害嚴重的副作用。中國藥監局2010年10月30日叫停在中國大陸生產銷售，美國fda和歐盟在之前已經叫停用于減肥效果，原因就在于西布曲明導致心腦血管病癥的發生率。目前，通過制備西布曲明的類似物來解決這一技術問題：

路線一：

其中：原料一R4，R5為不同或不相同的鹵素，包括氟、氯、溴；原料二為1,3-二鹵代丙烷。X可以為氯、溴或碘；此路線的缺點在于用到乙醚，不利于放大生成。

路線二：

其中原料一R4，R5為相同或不同的鹵素，包括氟、氯、溴；原料二為1,3-二鹵代丙烷。X可以為氯、溴或碘；此路線的缺點是使用四氫呋喃，成本較高。

因此，找到一種可以取代西布曲明，又可以具有西布曲明類似藥用效果的產品，并且設計一種既利于工業化生產，又節約原料成本的這種藥物的制備方法，是本領域有待解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的是為了提供一種西布曲明類似物的磺酸鹽及其制備方法，以替代西布曲明類藥物。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現。

一種西布曲明類似物的磺酸鹽，其通式為：

其中，R1，R2，R3為不同的烷基，包括甲基，乙基，丙基和異丙基；R4，R5為相同或不同的鹵素，包括氟、氯、溴；n=0，1，2，3。

上述西布曲明類似物的磺酸鹽的制備方法為：

其中：式（1）化合物中的R4，R5為相同或不同的鹵素，所述的鹵素選自氟、氯和溴；式（2）化合物為1,3-二鹵代丙烷；其中，X可以為氯、溴或碘。

具體步驟如下：

1）在反應釜中加入DMSO和研磨成小顆粒的氫氧化鉀，逐漸滴加式（1）化合物和式（2）化合物，控制溫度為20-25℃，2小時滴完；室溫反應1小時，點板，原料反應完全，冷卻至10℃；逐漸滴加6升水，滴加過程中保持釜內溫度不超過20℃；加完后過濾，濾餅用EA洗，濾液分液，水相用EA?10L×3洗（10L?EA洗3次），合并有機相用飽和食鹽水洗，干燥旋干，得油狀化合物為式（3）化合物；

2）將2kg式（3）化合物和甲苯配成溶液逐漸滴加到20L格式試劑（自制格式試劑：1.8kg溴代異丁烷緩慢滴加到加有318g鎂屑的異丙醚中，并攪拌使之溶清），90℃反應3小時，將反應液加入到2kg的硼氫化鈉和異丙醇配成的溶液中，升溫至80℃回流反應6小時，室溫反應過夜；點板監控直至反應完；否則補加硼氫化鈉，加水淬滅，EA萃取旋干后的黃色油狀物為式（4）化合物；

3）取式（4）化合物加到甲醛水溶液和甲酸1：2-1：3，在90℃反應過夜，蒸去溶劑，加水，氫氧化鈉（濃度大小不影響本發明的反應）調至堿性，EA萃取，旋干；

4）將式（5）化合物加EA溶清，逐漸滴加1.05當量（以式（5）化合物為1）的甲磺酸，室溫下攪拌2小時，過濾，固體加石油醚洗得白色固體為本發明最終產物。

本發明的制備方法，沒有使用四氫呋喃，因此成本較低；并且可適用于工業化生產；這類化合物可直接作為原料藥，以取代西布曲明藥物，這種藥物具有和西布曲明一樣的減肥效果，但卻沒有西布曲明的副作用。

具體實施方式

下面結合具體實施例進一步闡述本發明的技術特點：

實施例1：制備1-(1-(3,4-二氯苯基)環丁基)-N,N,3-三甲基丁基-1-胺磺酸鹽

第一步、反應詳細過程：

50升反應釜中加入DMSO12升，加入研磨成小顆粒的氫氧化鉀，逐漸滴加1，3-二溴丙烷和3，4-二氯苯乙腈，控制溫度20-25度，2小時滴完，室溫反應1小時，點板，原料反應完全，冷至10度，逐漸滴加6升水，溫度不超過20度，過濾，濾餅用EA洗，濾液分液，水相用EA10L*3洗，合并有機相飽和食鹽水洗，干燥旋干過柱，得油固混合物

第二步、反應詳細過程：