[發(fā)明專利]一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210257875.0
• 申請日: 2012-07-25
• 公開（公告）號: CN102757357A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 忻華;沈鑫;李兵
• 申請（專利權(quán)）人: 平湖優(yōu)康藥物研發(fā)中心
• 主分類號: C07C229/42
• 分類號: C07C229/42;C07C227/20;C07C227/18
• 代理公司: 嘉興君度知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 沈志良

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物的合成工藝，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

????美法侖（Melphalan）是苯丙氨酸氮芥的左旋體，其化學(xué)名為4-【雙（2-氯乙基）-氨基】-L-苯丙氨酸（4-bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine）,其機(jī)構(gòu)式為：

美法侖是一種周期非特異的抗腫瘤藥，由于其結(jié)構(gòu)的特異性，可進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)而發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而起到抗腫瘤的作用。臨床證明，美法侖可用來治療多發(fā)性骨髓瘤，乳腺癌，卵巢癌，慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞型白血病，惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，惡性黑色素瘤，骨肉瘤及軟組織瘤等，其應(yīng)用十分廣泛，并且效果值得肯定。

目前已經(jīng)又一些關(guān)于美法侖的合成工藝報道，但是普遍都存在路線長，成本高，產(chǎn)率低和毒性大的缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種合成路線短，成本高，產(chǎn)率高和毒性小的適合工業(yè)化成產(chǎn)的抗腫瘤藥物美法侖（Melphalan）的合成工藝。

本發(fā)明要解決的是現(xiàn)有美法侖合成工藝普遍都存在路線長，成本高，產(chǎn)率低和毒性大的問題。

本發(fā)明是第一個不采用加氫方法制備抗腫瘤藥物美法侖（Melphalan）的合成工藝。本發(fā)明采用二碳酸二乙酯保護(hù)氨基，采用碘作為離去集團(tuán)，用二級胺直接發(fā)生親和取代反應(yīng)，再經(jīng)氯化，鹽酸水溶液水解得到美法侖。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

??1）氨基保護(hù)反應(yīng)：?用原料L-苯丙氨酸和無水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到L-苯丙氨酸乙酯；用溶劑和三乙胺溶解L-苯丙氨酸乙酯，向得到的反應(yīng)溶液中加入二碳酸二叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液依次用鹽酸溶液和水洗滌分出有機(jī)相，得到N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

???（2）碘化反應(yīng)：?用溶劑溶解（1）中的產(chǎn)物，得到的混合溶液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器中加入弱堿的水溶液，充分?jǐn)嚢韬螅蚍磻?yīng)器中加入固體碘，得到N-叔丁氧羰基-L-4-碘-苯丙氨酸乙酯；

???（3）取代反應(yīng)：將N-叔丁氧羰基-L-4-碘-苯丙氨酸乙酯溶于溶劑，然后加入雙-2-氯乙基氨進(jìn)行反應(yīng)，得到4-【雙（2-氯乙基）-氨基】-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

???（4）?脫保護(hù)反應(yīng)：?將4-【雙（2-氯乙基）-氨基】-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯與鹽酸溶液混合，所得的混合溶液加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液用烴類溶劑或烴類和酯類的混合溶劑洗，再用活性炭脫至無色，調(diào)節(jié)所得溶液的PH在4-5后過濾，得到4-【雙（2-氯乙基）-氨基】-L-苯丙氨酸固體，即美法侖。

???上述合成步驟中，

???步驟（1）中所述的氯化劑為氯化亞砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷的一種。

???步驟（1）和（2）中所述的溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯的一種或幾種的混合物。

???步驟（2）中所述的N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯與碘的摩爾比為1：0.8到1：1.2；步驟（2）中加入碘的反應(yīng)溫度在0^oC-10^oC，?反應(yīng)2-8個小時，得到所述的產(chǎn)物。

???步驟（2）所述的弱堿為碳酸氫鈉，碳酸鈉，氨水，醋酸鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉的一種。

????步驟（4）中所述的鹽酸溶液的摩爾濃度為1摩爾/升到3摩爾/升。

????步驟（4）中加入二氯甲烷后，用弱堿調(diào)節(jié)PH值在4-5，再?分出二氯甲烷層，所述的弱堿為碳酸氫鈉，碳酸鈉，氨水，醋酸鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉的一種。

???步驟（4）中所述的烴類溶劑為正戊烷，正己烷，環(huán)己烷，甲苯，正庚烷，石油醚的一種或幾種的混合溶劑；所述的脂類溶劑為乙酸乙酯，乙酸甲酯或兩種的混合溶劑。

???本發(fā)明步驟（2）中，上碘的反應(yīng)在常溫下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，此步的產(chǎn)率高達(dá)95%,?步驟（3）反應(yīng)的得到的產(chǎn)物產(chǎn)率高，容易純化，減少了反應(yīng)步驟。節(jié)省成本。另外托保護(hù)反應(yīng)，氨基保護(hù)集團(tuán)叔丁氧羰基比鄰苯二甲酰基更容易脫除，反應(yīng)簡單，提高了反應(yīng)效率。

???本發(fā)明的優(yōu)點是：??與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有成本低，反應(yīng)條件溫和，操作方便，收率高，以及適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)?。?

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

?本發(fā)明的合成路線如下：

???本發(fā)明的具體合成步驟為：