[發(fā)明專利]一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210257875.0
• 申請(qǐng)日: 2012-07-25
• 公開（公告）號(hào): CN102757357A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 忻華;沈鑫;李兵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 平湖優(yōu)康藥物研發(fā)中心
• 主分類號(hào): C07C229/42
• 分類號(hào): C07C229/42;C07C227/20;C07C227/18
• 代理公司: 嘉興君度知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 沈志良

1.一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟：

（1）氨基保護(hù)反應(yīng)：?用原料L-苯丙氨酸和無(wú)水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到L-苯丙氨酸乙酯；用溶劑和三乙胺溶解L-苯丙氨酸乙酯，向得到的反應(yīng)溶液中加入二碳酸二叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液依次用鹽酸溶液和水洗滌分出有機(jī)相，得到N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

（2）碘化反應(yīng)：?用溶劑溶解（1）中的產(chǎn)物，得到的混合溶液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器中加入弱堿的水溶液，充分?jǐn)嚢韬螅蚍磻?yīng)器中加入固體碘，得到N-叔丁氧羰基-L-4-碘-苯丙氨酸乙酯；

（3）取代反應(yīng)：將N-叔丁氧羰基-L-4-碘-苯丙氨酸乙酯溶于溶劑，然后加入雙-2-氯乙基氨進(jìn)行反應(yīng)，得到4-【雙（2-氯乙基）-氨基】-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

（4）?脫保護(hù)反應(yīng)：?將4-【雙（2-氯乙基）-氨基】-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯與鹽酸溶液混合，所得的混合溶液加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液用烴類溶劑或烴類和酯類的混合溶劑洗，再用活性炭脫至無(wú)色，調(diào)節(jié)所得溶液的PH在4-5后過(guò)濾，得到4-【雙（2-氯乙基）-氨基】-L-苯丙氨酸固體，即美法侖。

2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于步驟（1）中所述的氯化劑為氯化亞砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷的一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于步驟（1）和（2）中所述的溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯的一種或幾種的混合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于步驟（2）中所述的N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯與碘的摩爾比為1：0.8到1：1.2；步驟（2）中加入碘的反應(yīng)溫度在0^oC-10^oC，?反應(yīng)2-8個(gè)小時(shí)，得到所述的產(chǎn)物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于步驟（2）所述的弱堿為碳酸氫鈉，碳酸鈉，氨水，醋酸鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于步驟（4）中所述的鹽酸溶液的摩爾濃度為1摩爾/升到3摩爾/升。

7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于步驟（4）中加入二氯甲烷后，用弱堿調(diào)節(jié)PH值在4-5，再?分出二氯甲烷層，所述的弱堿為碳酸氫鈉，碳酸鈉，氨水，醋酸鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉的一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于步驟（4）中所述的烴類溶劑為正戊烷，正己烷，環(huán)己烷，甲苯，正庚烷，石油醚的一種或幾種的混合溶劑；所述的脂類溶劑為乙酸乙酯，乙酸甲酯或兩種的混合溶劑。